2-羥基-4＇-氯-4-二異戊烯氧基查爾酮的合成工藝研究

潘成燕，唐立明，趙水蓮，關(guān)麗萍

（浙江海洋學(xué)院食品與醫(yī)藥學(xué)院，浙江舟山 316022）

天然查爾酮類(lèi)化合物屬于黃酮類(lèi)化合物，查爾酮類(lèi)基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為1，3-二苯基丙烯酮，主要存在于甘草、紅花等藥用植物中。天然查爾酮多為含酚羥基，如甘草中的異甘草素、紅花中的紅花苷元等。因?yàn)椴闋柾?lèi)化合物分子具有較大的柔性，可以與不同的受體結(jié)合，表現(xiàn)為多方面的生物學(xué)活性。查爾酮作為黃酮類(lèi)化合物家族的一員，具有廣泛的生物活性，如抗菌、抗氧化、降血脂、抗炎等作用[1-2]。查爾酮是合成天然黃烷酮化合物的重要有機(jī)中間體[3]，是多種藥用植物的有效成分之一。查爾酮類(lèi)化合物是一種多活性化合物在新型藥物的研究與開(kāi)發(fā)上受到廣泛的應(yīng)用，因此近年來(lái)引起了化學(xué)工作者們濃厚的研究興趣。許多文獻(xiàn)報(bào)道了多種查爾酮衍生物的合成方法及應(yīng)用。如，早在1967年LALIBERTE[4]就報(bào)道了查爾酮具有抗蟯蟲(chóng)作用，2000年VINCENZO等[5]發(fā)現(xiàn)黃酮化合物中的查爾酮具有抗腫瘤活性，何克勤等[6]也報(bào)導(dǎo)了某些查爾酮的化合物具有抗過(guò)敏作用。

近年來(lái)，還有文獻(xiàn)報(bào)道查爾酮的共軛效應(yīng)使其電子流動(dòng)性非常好，且具有不對(duì)稱的結(jié)構(gòu)，所以是優(yōu)越的有機(jī)非線性光學(xué)材料，可以作為光儲(chǔ)存、光計(jì)算、激光波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換材料[7-8]。此外，查爾酮還可用作光化學(xué)中的光交聯(lián)劑、熒光材料和液晶材料等[9-10]。

天然異戊烯基類(lèi)化合物主要分布在桑科植物中，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，從桑科植物分離出超過(guò)6 500個(gè)黃酮類(lèi)化合物，其中至少有400個(gè)化合物是異戊烯基和香葉基黃酮類(lèi)化合物，異戊烯基側(cè)鏈的存在大大加強(qiáng)了這類(lèi)天然產(chǎn)物的生理及藥理活性。該類(lèi)化合物具有廣泛的生理活性，比如抗腫瘤、抗細(xì)胞毒素、抗瘧疾、抗艾滋病毒、抗白血病、抑制酪氨酸酶、抑制5 a還原酶[11-17]。研究在查爾酮的芳環(huán)上引入異戊烯基的方法，對(duì)合成這類(lèi)化合物具有重要的應(yīng)用和學(xué)術(shù)價(jià)值[18]。

目前，查爾酮衍生物的合成方法越來(lái)越多，但是主要是以取代苯乙酮與取代苯甲醛在堿性醇溶液中或以強(qiáng)酸為催化劑進(jìn)行縮合反應(yīng)得到[19]。另外還有多種合成查爾酮的新方法如金屬化合物催化合成[20-21]、微波超聲波催化合成[22]、相轉(zhuǎn)移催化劑合成[23]、綠色合成[24]等。隨著科學(xué)研究不斷地進(jìn)展，合成查爾酮及其衍生物的方法越來(lái)越多，產(chǎn)率也越來(lái)越高。

本文采用兩種方法合成異戊烯氧基查爾酮，第一種方法采用經(jīng)典的查爾酮的合成方法：采用氯甲基甲醚羥基保護(hù)、在強(qiáng)堿性下醛酮縮合、酸催化水解及異戊烯基取代四步合成，此方法也是實(shí)驗(yàn)室中最為常用的方法，但相對(duì)操作步驟較長(zhǎng)，相對(duì)操作復(fù)雜，而且收率隨苯環(huán)上取代基的變化從10%到70%不等[25]。第二種方法只有兩步，異戊烯基取代和羥醛縮合反應(yīng)就可以得到目標(biāo)化合物，此方法縮短操作步驟，而且方法簡(jiǎn)單，操作容易，產(chǎn)率相對(duì)比較高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。兩種合成路線如下：

合成方法一：

合成方法二：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；BS323S型精密天平（賽多利斯科學(xué)儀器有限公司）；RE-2000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；DHG-9023A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海亞榮生化儀器廠）；85-2型磁力攪拌器（常州國(guó)華電器有限公司）；SHB-IIIA型循環(huán)水式多用真空泵（河南省太康科教器材廠）；FI-1730型紅外光譜儀（KBr壓片，日本島津公司）；Bruker AV-300核磁共振儀（CCl3D為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，美國(guó)惠普公司）；HP1100LC/MS型質(zhì)譜儀（美國(guó)惠普公司）。其他試劑均為市售分析純。

1.2 2-羥基-氯-4-異戊烯氧基查爾酮的合成（合成方法一）

1.2.1 2 -羥基-4-甲氧甲氧基苯乙酮（1）

將0.5 g(3.29 mmol)2,4-二羥基苯乙酮，0.95 g(6.88 mmol)無(wú)水K2CO3，30 mL無(wú)水丙酮加入100 mL兩口瓶中，于50℃油浴條件下劇烈攪拌1 h后。慢慢滴加0.65 mL ClCH2OCH3（8.56 mmol），TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)到原料點(diǎn)消失后，過(guò)濾用少量丙酮淋洗殘雜，旋干濾液，以石油醚/乙酸乙酯[V(石油醚)/V（乙酸乙酯）]=10:1柱層析分離得無(wú)色油狀液體[26]0.51 g，產(chǎn)率78.5%。

1.2.2 2 -羥基-4-甲氧甲氧基-2'，4'-二氯查爾酮的合成（2）

在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，100 mL兩口圓底燒瓶中加入0.51 g（2.6 mmol）2-羥基-4-甲氧甲氧基苯乙酮（1），0.55 g(3.1 mmol)4-氯苯甲醛，在攪拌下滴加由48 mL無(wú)水乙醇和6.8 g KOH配成14%KOH的溶液，室溫?cái)嚢?5 h，析出大量的黃色固體，TLC跟蹤反應(yīng)到原料點(diǎn)消失，停止反應(yīng)，抽濾得黃色固體物質(zhì)，用少量水洗滌后，用乙醇重結(jié)晶得到黃色針狀結(jié)晶[26]0.64 g，產(chǎn)率：70%。

1.2.3 2 ,4-二羥基-4'-氯查爾酮的合成（3）

0.64 g(1.59 mmol)2-羥基-4-甲氧甲氧基-4'-氯查爾酮（2）放置于100 mL的兩口瓶中后，加入30 mL甲醇，回流溶解后，滴加6 mL稀鹽酸（5 mol/L），回流，TLC跟蹤反應(yīng)直到原料點(diǎn)消失，停止反應(yīng)。冷卻析出微細(xì)深黃色針狀結(jié)晶（經(jīng)TLC分析很純），抽濾后，抽真空干燥后得黃色固體[26]0.39 g，產(chǎn)率70%。

1.2.4 2 -羥基-4'-氯-4-異戊烯氧基查爾酮的合成（4）

將0.39 g(1.2 mmol)2,4-二羥基-4'-氯查爾酮（3），0.35 g（2.5 mmol）無(wú)水碳酸鉀置于50 mL圓底燒瓶中，加入20 mL無(wú)水丙酮溶解。在油浴50℃條件下劇烈攪拌一小時(shí)后滴加0.24 g(1.6 mmol)異戊烯基溴和2 mL無(wú)水丙酮的混合液，5 min滴完后，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)到原料點(diǎn)消失后，濾除碳酸鉀固體，丙酮淋洗殘雜，旋干丙酮后，用硅膠柱層析（V(石油醚)/V（乙酸乙酯）=10：1）洗脫得到黃色固體0.29 g，產(chǎn)率78%,m.p.86～87 ℃.IR(KBr)cm-1:3212,1641,1582,1221,971.1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ 1.69(s,3H,-CH3),1.74(s,3H,-CH3),4.50(d,2H,J=9 Hz,-CH2),5.41(t,1H,J=9 Hz,=CH),6.41-7.78(m,3H,-C6H3),7.49(d,1H,J=15.1 Hz,-=CH),7.19-7.36(m,4H,-C6H4),7.75(d,1H,J=15.4 Hz,=CH),13.31(s,1H,-OH).MS m/z 343(M+1).

1.3 2-羥基-2',4'-二氯-4-異戊烯氧基查爾酮的合成（合成方法二）

1.3.1 2 -羥基-4-異戊烯氧基苯乙酮的合成（5）

將 0.5 g（3.29 mmol）2,4-二羥基苯乙酮置于圓底燒瓶中，加入 0.95 g（6.88 mmol）K2CO3，加無(wú)水丙酮30 mL使其溶解。于50℃下攪拌反應(yīng)1 h，然后緩慢滴加0.628 g（4.22 mmol）溴代異物烯，TLC跟蹤到原料點(diǎn)消失，停止反應(yīng)，濾除碳酸鉀固體，丙酮淋洗殘雜，旋干丙酮后，得白色固體0.827 g，用甲醇重結(jié)晶，干燥，得白色固體0.7 g。

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在 100 mL兩口圓底燒瓶中加入 0.7 g（3.18 mmol）白色固體，0.665 g（3.8 mmol）4-氯苯甲醛，在攪拌下滴加由48 mL無(wú)水乙醇和6.8 g KOH配成14%KOH的溶液，室溫反應(yīng)5 h后。有大量黃色固體析出，TLC跟蹤反應(yīng)到原料點(diǎn)消失，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入100 mL冰水中，用3 mol/L HCl調(diào)pH至中性，過(guò)濾得到黃色固體，干燥，粗產(chǎn)品用95%乙醇重結(jié)晶，得黃色晶體0.97g。產(chǎn)率產(chǎn)率65.4%,m.p.86-87℃.IR(KBr)cm-1:3211,1640,1580,1220,973.1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ 1.66(s,3H,-CH3),1.71(s,3H,-CH3),4.51(d,2H,J=9 Hz,-CH2),5.43(t,1H,J=9 Hz,=CH),6.40-7.70(m,3H,-C6H3),7.45(d,1H,J=15.1 Hz,-=CH),7.20-7.39(m,4H,-C6H4),7.73(d,1H,J=15.4 Hz,=CH),13.32(s,1H,-OH).MS m/z 343(M+1).

2 結(jié)果與討論

本實(shí)驗(yàn)采用兩種方法合成得到的目標(biāo)化合物4和6的結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1HNMR和MS確證，證明為同一種物質(zhì)，即2-羥基-4′-氯-4-異戊烯氧基查爾酮。紅外光譜分析產(chǎn)物經(jīng)IR(KBr壓片)測(cè)定：3212（或3211）cm-1吸收峰是羥基的伸縮振動(dòng)；1641（或1640）cm-1是羰基鍵C=O的伸縮振動(dòng)；1582（或1580）cm-1吸收峰歸屬于苯環(huán) C=C鍵的面內(nèi)振動(dòng)；1221（或1220）cm-1吸收峰歸屬于C-O-C的伸縮振動(dòng)；971（或973）cm-1吸收峰歸屬于苯環(huán)面外彎曲振動(dòng)。經(jīng)核磁共振氫譜產(chǎn)物可見(jiàn)證明氫的歸屬，綜上所述，可以判定產(chǎn)物為目標(biāo)化合物查爾酮。

本實(shí)驗(yàn)采用兩種合成方法合成目標(biāo)化合物2-羥基-4′-氯-4-異戊烯氧基查爾酮，合成方法一采用經(jīng)典的合成方法，首先是采用氯甲基甲醚對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)，目的增強(qiáng)反應(yīng)活性。然后在強(qiáng)堿作用下進(jìn)行醛酮縮合，也就是經(jīng)歷了經(jīng)典的克萊森-史密斯縮合反應(yīng)。而后在HCl作用下進(jìn)行水解反應(yīng)，脫去保護(hù)基氯甲基甲醚。最后采用異戊烯基取代等四步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。此合成過(guò)程相對(duì)比較復(fù)雜，且收率與苯環(huán)上取代基的不同相對(duì)不高，不適合大批量生產(chǎn)。

為此，在本文中我們對(duì)合成方法進(jìn)行了優(yōu)化，采用將原料直接與溴代異物烯進(jìn)行親核取代反應(yīng)，然后與4-二氯苯甲醛進(jìn)行醛酮交叉縮合（克萊森-史）密斯反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，此方法后處理簡(jiǎn)單，收率高同時(shí)降低了成本，適合大批量生產(chǎn)。在合成2-羥基-4-異戊烯氧基苯乙酮時(shí)，反應(yīng)物的投料比對(duì)產(chǎn)量以及產(chǎn)物純度有明顯的影響，而2,4-二羥基苯乙酮中4位羥基反應(yīng)活性較2位高，可以很好的獲得4位酚羥基醚化的產(chǎn)物，實(shí)驗(yàn)對(duì)投料比2,4-二羥基苯乙酮：溴代異物烯=1:1，1:1.3，1:1.5均進(jìn)行了試驗(yàn)研究，結(jié)果表明投料比為1:1.3為合適。這是因?yàn)椋宕愇锵?duì)溫度敏感，而采用無(wú)水丙酮/K2CO3體系，在攪拌下滴加溴代異戊烯，可以使其迅速的參與反應(yīng)，使轉(zhuǎn)化率和后處理都達(dá)到了很好的效果[27-28]。

另外，合成目標(biāo)化合物2-羥基-4′-氯-4-異戊烯氧基查爾酮時(shí)，是在堿性壞境中醛酮縮合反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程中是負(fù)離子化的酮和無(wú)α-氫的醛進(jìn)行反應(yīng)，因此要控制反應(yīng)條件，即需要在無(wú)水和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加14%的KOH無(wú)水乙醇溶液。反應(yīng)大約在5 h出現(xiàn)大量黃色固體。但是要注意反應(yīng)過(guò)程中堿的濃度要控制在10%～14%，因?yàn)椋瑝A的濃度太高會(huì)引起羥醛縮合反應(yīng)，產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，使產(chǎn)率下降，而堿濃度太低則反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)、產(chǎn)率降低[29]，為此在反應(yīng)時(shí)注意堿的濃度和加入的速度等。

3 結(jié)論

查爾酮類(lèi)化合物作為一種多活性化合物，在醫(yī)藥、生物、化工等領(lǐng)域都將有廣闊的發(fā)展前景，對(duì)查爾酮類(lèi)化合物的研究將越來(lái)越多地受到人們的關(guān)注和重視。本實(shí)驗(yàn)采用改進(jìn)的方法可經(jīng)過(guò)兩步制得目標(biāo)化合物，而且后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度都有所提高，為生產(chǎn)提供可行的合成工藝。

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