貝那普利對陳舊性心肌梗死大鼠抗心律失常作用的研究

仝 凌，李學(xué)文，呂吉元

臨床實(shí)踐證明陳舊性心肌梗死患者死亡的主要原因之一是惡性心律失常，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）作為此類患者必需的藥物，是否具有抗心律失常的作用目前報道尚少。本研究給陳舊性心肌梗死大鼠服用貝那普利，通過記錄BaCl2誘發(fā)心律失常的出現(xiàn)及持續(xù)時間探討貝那普利對心律失常的防治作用。

1 材料與方法

1.1 藥品、儀器和實(shí)驗(yàn)動物 貝那普利：商品名洛汀新，北京諾華制藥有限公司產(chǎn)品。BaCl2分析純：天津市蘇莊化學(xué)試劑廠產(chǎn)品，批號：031016。RM6240C型多道生理信號采集處理系統(tǒng)：成都儀器廠制造。HX－200動物呼吸機(jī)：成都泰盟科技有限公司制造。手術(shù)器械：彎剪、直剪、鑷子、注射器、開瞼器、醫(yī)用縫合針、線。Wistar大鼠149只，雌雄兼用，體重200g～250g，山西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 陳舊性心肌梗死大鼠模型的制備 Wistar大鼠101只，雌雄兼用，10%水合氯醛腹腔注射麻醉，Ⅱ?qū)?lián)行心電監(jiān)測。氣管切開插管接動物呼吸機(jī)，胸骨左緣心臟搏動處切口，經(jīng)3、4肋間分離開胸暴露心臟，在左心耳下緣與肺動脈圓椎間距主動脈根部約3mm處進(jìn)針，結(jié)扎左冠狀動脈前降支，以心電圖出現(xiàn)ST段弓背向上抬高大于0.2mV，持續(xù)30min以上作為模型成功的標(biāo)志［1］。術(shù)后肌肉注射青霉素80×104U連續(xù)7d。4周后觀察大鼠存活情況，復(fù)查心電圖并開胸觀察心肌組織的形態(tài)學(xué)變化。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)分組及給藥方法 將心肌梗死大鼠隨機(jī)分為4組：對照組及貝那普利低、中、高劑量組，每組12只。貝那普利3個劑量組分別予貝那普利0.47mg／kg、0.93mg／kg、1.86mg／kg（相當(dāng)于成人劑量的5mg／60kg、10mg／60kg、20mg／60kg），灌喂，1次／日。對照組灌喂同容積的生理鹽水。4周后麻醉大鼠，下肢靜脈恒速推入0.2%BaCl2（0.4mg／kg），記錄15min內(nèi)心律失常的類型以及出現(xiàn)和持續(xù)時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS11.5統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多個實(shí)驗(yàn)組與對照組間比較采用單因素方差分析，組間的兩兩比較采用LSD－t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 陳舊性心肌梗死大鼠模型的制備情況 術(shù)中結(jié)扎左冠狀動脈前降支后，心電圖出現(xiàn)ST段弓背向上抬高（大于0.2 mV）。4周后復(fù)查心電圖，有18只出現(xiàn)Q波，ST段回到基線水平，46只出現(xiàn)QS波。術(shù)中、術(shù)后72h、術(shù)后1周～2周及術(shù)后2周～3周大鼠死亡率分別為11.00%、12.87%、7.92%、4.95%；存活3周以上為陳舊性心肌梗死大鼠，存活率為63.37%。4周后開胸，發(fā)現(xiàn)梗死區(qū)心肌組織由瘢痕組織替代而變薄、蒼白，非梗死區(qū)心肌肥厚，左心室腔明顯擴(kuò)張。

2.2 貝那普利對陳舊性心肌梗死大鼠室性心動過速出現(xiàn)及持續(xù)時間的影響 心肌梗死大鼠灌喂生理鹽水與3種劑量貝那普利4周后，靜脈注射BaCl2后均出現(xiàn)室性心動過速（VT），觀察15min，4組VT在出現(xiàn)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；貝那普利低劑量組VT持續(xù)時間與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；貝那普利中、高劑量組VT持續(xù)時間較對照組、貝那普利低劑量組有明顯縮短（P＜0.05）；貝那普利中、高劑量組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明陳舊性心肌梗死大鼠心律失常出現(xiàn)的難易程度與是否服用貝那普利及劑量大小無明顯關(guān)系，并且小劑量貝那普利不能明顯縮短VT的持續(xù)時間，而大劑量貝那普利可有效縮短VT的持續(xù)時間，且隨著劑量的增大有效果增強(qiáng)的趨勢。詳見表1。

表1 貝那普利對陳舊性心肌梗死大鼠VT出現(xiàn)及持續(xù)時間的影響（x±s）

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的貝那普利不能明顯延長VT的出現(xiàn)時間。小劑量貝那普利不能明顯縮短VT的持續(xù)時間，可能是劑量過小的原因，大劑量貝那普利卻可有效縮短VT的持續(xù)時間，且在增大劑量的同時伴有效果增強(qiáng)的趨勢，在一定程度上說明ACEI具有抗心律失常的作用。

ACEI抗心律失常的機(jī)制目前尚不清楚，可能有以下幾方面：①心肌梗死后血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的水平升高，AngⅡ一方面通過抑制延遲整流性鉀離子流、瞬時外向鉀電流和增加內(nèi)向整流性鉀離子流，促進(jìn)細(xì)胞膜L型鈣電流形成鈣超載；另一方面可以促進(jìn)內(nèi)皮素－1（ET－1）釋放，增加胞漿內(nèi)鈣離子濃度形成鈣超載，而鈣超載是可以直接導(dǎo)致心律失常發(fā)生的。ACEI正是通過降低AngⅡ的水平達(dá)到抗心律失常的作用。②一氧化氮（NO）具有擴(kuò)張冠脈，減少ET－1的作用，可以減輕鈣超載，而ACEI可以促進(jìn)冠脈血管內(nèi)皮產(chǎn)生大量NO。③ACEI能阻斷腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS），抑制交感神經(jīng)活性，增加迷走神經(jīng)張力，從而提高心率變異性（HRV）。已經(jīng)有研究證實(shí)急性心肌梗死后近期至4個月內(nèi)HRV明顯降低，存在著自主神經(jīng)紊亂和發(fā)生致死性心律失常的危險［2］。④心肌梗死后細(xì)胞間縫隙連接（Gap junction，GJ）的傳導(dǎo)性降低，增加了心律失常的發(fā)生率。造成GJ傳導(dǎo)性降低的主要原因是AngⅡ的濃度增加，通過激活蛋白激酶C，使GJ磷酸化，從而降低其傳導(dǎo)性［3］。⑤ACEI還可以改善心肌梗死后心室的重塑，減少因心臟結(jié)構(gòu)改變引起的心律失常。

心肌梗死后的室性心律失常具有潛在的致死風(fēng)險，目前臨床上都是在心律失常發(fā)生后才進(jìn)行干預(yù)，這是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，應(yīng)該針對心律失常形成的機(jī)制進(jìn)行早期干預(yù)。ACEI正是通過降低血壓、改善心室重構(gòu)等作用，在“上游水平”消除了致心律失常的多種危險因素，同時又不會誘發(fā)新的心律失常發(fā)生。

［1］ 仝凌，李學(xué)文，呂吉元.陳舊性心肌梗死大鼠模型的制備［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2008，6（3）：365－366.

［2］ 楊漢東，陸再英.倍他樂克、洛汀新對心肌梗死后自主神經(jīng)調(diào)控的影響［J］.中國心臟起搏與心電生理雜志，2001，15（6）：415.

［3］ DeMello WC.Cardiac arrhythmias：The possible role of the reninangiotens in system［J］.J Mol Med，2001，79（223）：103.