金雙歧治療小兒急性腹瀉的Meta分析

唐慧敏 黃少磊 張少恩 劉彥民

金雙歧治療小兒急性腹瀉的Meta分析

唐慧敏 黃少磊 張少恩 劉彥民

目的系統評價金雙歧治療小兒急性腹瀉的療效。方法按照系統評價的要求全面檢索中國期刊網全文數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、Scopus數據庫，以RevMan 5.2和Stata11進行Meta分析。結果 共檢索到157篇中文文獻，符合納入標準的中文文獻 31篇，共計 3959例患者。金雙歧治療小兒急性腹瀉有效率高于對照組（OR=5.15，95%CI：[3.48，7.60]），腹瀉病程（MD=-1.24，95%CI：[-1.70，-0.77]）和住院時間（MD=-1.70，95%CI：[-2.51，-0.89]）短于對照組。結論金雙歧治療小兒急性腹瀉安全，療效好，且預防抗生素相關性腹瀉上療效顯著。

金雙歧；雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片；急性腹瀉；抗生素相關性腹瀉；輪狀病毒；Meta分析

急性腹瀉是指病程在2周內的腹瀉，大多是由于細菌感染、病毒感染或抗生素濫用或使用不當引起的。國內外多項臨床試驗已證明益生菌在保護腸道菌群、恢復腸道微生態平衡方面發揮著積極的作用[1-2]。1992年微生態療法就已寫入《中國腹瀉病診斷治療方案》[3]。金雙歧（通用名：雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片）自1996年上市以來廣泛用于各種腹瀉的治療，但罕有對金雙歧在小兒急性腹瀉方面療效的系統性評價，因此，本研究全面檢索國內公開發表的文獻并進行嚴格評價，對其治療小兒急性腹瀉的臨床療效進行薈萃分析，以期指導臨床用藥。

1 研究設計

1.1 文獻檢索檢索已公開發表的有關金雙歧治療急性腹瀉的臨床研究文獻。檢索范圍：CNKI數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、Scopus數據庫。以關鍵詞“金雙歧、雙歧桿菌、內蒙古雙奇、腹瀉、急性腹瀉、輪狀病毒腸炎、痢疾、抗生素相關性腹瀉、秋季腹瀉”等不同組合檢索。檢索時間為建庫開始至2013年7月。

1.2 納入標準①原始資料為已公開發表的文獻；②隨機對照試驗或臨床對照試驗；③研究對象：嬰幼兒且病征為急性腹瀉、輪狀病毒引起的腹瀉、抗生素后腹瀉、細菌性痢疾，但不包括腸易激綜合征、潰瘍性結腸炎、壞死性小腸結腸炎；④試驗組為金雙歧單獨用藥，對照組為安慰劑或空白、抗生素、抗病毒藥物、蒙脫石散、黃連素、胃蛋白酶合劑等其它治療腹瀉藥物，但不包括其它益生菌藥物；⑤療效指標：有效率、腹瀉病程、住院時間；⑥兩組基線數據可比，診斷標準明確或有明確的入選標準。

1.3 排除標準原始資料為未公開發表的文獻；原始文獻未設對照組；非隨機對照試驗；重復發表的文獻。

1.4 數據提取和文獻質量評估使用 Microsoft Excel制作數據提取表。從文獻中提取：①文獻情況：作者、發表年份、研究設計；②方法學質量評價指標：隨機、盲法、失訪/退出描述情況、是否分配隱藏和基線可比性；③研究對象：診斷標準、樣本量、人群、療效判斷；④干預措施：藥物；⑤研究結果：有效率、腹瀉病程、住院時間、腹瀉發生率。

1.5 文獻質量評價采用Jadad評分標準，主要考察隨機、盲法、失訪/退出，記分為0～5分，0～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。

1.6 統計分析Meta分析采用專用軟件RevMan 5.2進行。根據臨床異質性來源和特征，按不同病因、不同對照藥物分析金雙歧的療效，同時考察金雙歧對于抗生素相關性腹瀉的預防作用。對有效率采用OR作為效應量，腹瀉病程、住院時間采用MD作為效應量，腹瀉發生率使用RR作為效應量合并分析。合并效應量檢驗的顯著性水平（α）為 0.05。總體和各亞組估計值以點估計值和 95%置信區間（95%CI）表示。

統計學一致性采用卡方檢驗和 I2統計量判斷是否有異質性，異質性檢驗顯著性水平為0.1，若P＞0.1，則認為沒有異質性，若P＜0.1，則認為研究間具有異質性；若I2＜25%則異質性較小，若25%＜I2＜50%則存在中度異質性，若 I2＞50%則認為研究具有實質性的異質性。當無異質性時用固定效應模型進行分析，反之則用隨機效應模型。采用RevMan 5.2制作漏斗圖，采用Stata11進行Egger test綜合評價發表性偏倚。

2 結果

2.1 納入研究共檢出157篇文獻，均為中文。根據納入和排除標準，經過篩選，排除的文獻類型有非隨機化、基線不可比、聯合用藥、無診斷標準，最后，有31篇文獻共計3959例患者符合進入研究，金雙歧組2068例，對照組1891例。納入文獻的基本信息參見表1。

2.2 各研究的基本特征納入的31篇文獻中，涉及抗生素后引發的腹瀉13篇，輪狀病毒引起的腹瀉7篇，細菌性腹瀉1篇，其它未說明病因的急性腹瀉10篇。對照藥物除安慰劑和空白外還包括蒙脫石散、抗生素、抗病毒藥物、黃連素、胃蛋白酶合劑等。療效指標包括有效率、腹瀉病程和住院時間，對抗生素相關性腹瀉的預防，同時考察腹瀉的發生率。

2.3 納入研究的方法學評價納入的31篇文獻中，所有研究都是隨機對照試驗，其中1篇采用隨機數字表，其余30篇文獻僅僅提到使用隨機分組而未描述具體的隨機化方法。全部研究均未使用盲法，均未描述退出或失訪的情況。按Jadad量表評分都為低質量的研究。所有文獻都未報道是否實施分配隱藏。基線可比性方面，所有文獻都報告了“兩組具有可比性”或“無統計學意義”。

2.4 療效評價

2.4.1 總體療效

2.4.1.1 有效率納入22篇研究，異質性檢驗結果：Chi2=37.32，P=0.02，I2=44%（圖1），表明有異質性。采用隨機效應模型，結果顯示，總效應量 OR=5.15，95%CI：[3.48，7.60]，經 Mantel-Haenszel法檢驗，兩組有效率差異具有統計學意義（P＜0.00001）。

2.4.1.2 腹瀉病程納入 7篇研究，異質性檢驗結果：Chi2=160.77，P＜0.00001，I2=96%（圖2），表明有異質性，采用隨機效應模型進行統計分析。結果顯示，總效應量MD=-1.24，95%CI：[-1.70，-0.77]，經Inverse Variance法檢驗，兩組腹瀉病程的差異具有統計學意義（P＜0.00001）。

2.4.1.3 住院時間納入 2篇研究，異質性檢驗結果：Chi2=3.11，P=0.08，I2=68%（圖3），表明有異質性，采用隨機效應模型進行統計分析。結果顯示，總效應量 MD=-1.70，95%CI：[-2.51，-0.89]，經Inverse Variance法檢驗，兩組住院時間的差異具有統計學意義（P＜0.0001）。

2.4.2 亞組分析分別對不同病因、不同對照藥物的有效率進行亞組分析，結果見表 2。可見，金雙歧組和對照組治療抗生素相關性腹瀉、輪狀病毒腹瀉、細菌性腹瀉以及其它病因腹瀉的有效率具有顯著性差異。金雙歧與蒙脫石散、抗生素、黃連素、胃蛋白酶合劑、抗病毒藥物以及空白對照治療小兒急性腹瀉的有效率具有顯著性差異。

2.4.3 金雙歧對抗生素相關性腹瀉的預防作用比較金雙歧組和對照組對抗生素相關性腹瀉的預防作用。納入10篇文獻，異質性檢驗結果：Chi2=7.10，P=0.63，I2=0%（圖 4），表明無異質性，采用固定效應模型進行統計分析。總效應量 RR=0.39，95%CI：[0.32，0.48]，經M-H法檢驗，兩組腹瀉發生率的差異具有統計學意義（P＜0.00001）。

2.5 安全性納入的31篇文獻未見報道金雙歧有關不良反應。

2.6 發表性偏倚和漏斗圖金雙歧治療小兒急性腹瀉有效率數據的漏斗圖見圖 5，圖中散點基本對稱，但左下角略有缺失。從表3看出，Egger's test中bias的P=0.720＞0.05，且bias的95%CI的可信區間為[-7.867835，6.489927]中包含0，因此可認為漏斗圖是對稱的，提示納入有效率研究的文獻可以進行Meta分析。

表1 納入研究的基本信息表

圖1 金雙歧治療急性腹瀉有效率的Meta分析

圖2 金雙歧治療急性腹瀉腹瀉病程的Meta分析

表2 亞組的Meta分析

圖3 金雙歧治療急性腹瀉住院時間的Meta分析

圖4 金雙歧預防抗生素相關性腹瀉的腹瀉發生率的Meta分析

圖5 金雙歧治療急性腹瀉有效率的漏斗圖

圖6 金雙歧治療急性腹瀉腹瀉病程的漏斗圖

圖7 金雙歧治療急性腹瀉住院時間的漏斗圖

表3 Egger's test

金雙歧治療小兒急性腹瀉的腹瀉病程漏斗圖見圖 6，圖中散點基本對稱且較集中，表明研究質量較高而發表偏倚較小。住院時間漏斗圖見圖 7，由于納入的研究較少，存在偏倚。

3 討論

通過納入的31篇文獻進行Meta分析的結果提示，金雙歧治療小兒急性腹瀉有效率明顯優于對照組，并顯著縮短腹瀉病程和住院時間；從不同病因來看，金雙歧治療抗生素相關性腹瀉、輪狀病毒腹瀉、細菌性腹瀉療效顯著優于對照組；從不同對照藥物來看，金雙歧療效優于蒙脫石散、抗生素、抗病毒藥物、黃連素和胃蛋白酶合劑；在長期抗生素用藥下，金雙歧能顯著降低小兒腹瀉發生率，有效預防小兒抗生素相關性腹瀉。由于未檢索到英文文獻，納入的都是中文文獻，而且入選的研究僅提及采用隨機分組、未使用盲法，因此未研究納入的試驗方法學質量普遍較低，存在實施偏倚和測量偏倚的可能。綜上所述，從現有的臨床證據來看，金雙歧能有效治療小兒急性腹瀉，無不良反應，但還需要嚴格設計的、大樣本的隨機雙盲對照試驗來進一步驗證和支持。

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Meta-analysis of Jinshuangqi for the Treatment of Acute Diarrhea in Children

Tang Huimin Huang Shaolei Zhang Shaoen Liu Yanmin

ObjectiveTo review the efficacy of Jinshuangqi for acute diarrhea in children.MethodsFor a systematic review,the following electronic databases were searched:CNIK,VIP,Wangfang,Scopus.Meta-analysis of included studies was analysed using software RevMan5.2 and Stata11.Results157 articles were identified initially.30 Chinese articles involving 3713 participants were included. The efficacy of Jinshuangqi was superior to controls (OR=5.15, 95% CI:[3.48,7.60]) and Jinshuangqi was associated with a reduction in diarrhea duration (MD=-1.24, 95% CI:[-1.70, -0.77]) and hospitalization duration(MD=-1.70,95%CI:[-2.51,-0.89]).ConclusionJinshuangqi is safe and has clear beneficial effects for acute diarrhea in children.Also,Jinshuangqi could prevention of antibiotic-associated diarrhea significantly.

Jinshuangqi; Live combined bifidobacterium and lactobacillus tablets; Acute diarrhea; Antibioticassociated diarrhea; Rotavirus; Meta-analysis

R725.7

A

1673-5846(2013)09-0009-06

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