伏立康唑治療侵襲性真菌感染有效性及安全性的Meta 分析

李方方，徐燕麗 ，張秀群，張學忠

侵襲性真菌感染是免疫缺陷、抵抗力較差的患者的主要致死、致病原因。念珠菌屬和曲霉菌屬是兩種主要致病菌。雖然氟康唑已經廣泛應用于白色念珠菌感染患者，兩性霉素B 一直是念珠菌感染、曲霉菌感染的主要治療方案。然而，近年來，隨著隨機對照試驗相繼顯示廣譜唑類藥物(伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑)、棘白菌素類藥物(阿尼芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈)與兩性霉素B、氟康唑具有相似的療效，這些藥物開始廣泛用于侵襲性真菌感染患者［1-6］。為進一步客觀評價伏立康唑在治療侵襲性真菌感染中的有效性及安全性，本研究采用系統評價方法評價伏立康唑治療侵襲性真菌感染的隨機對照研究，并結合臨床，對其利弊進行全面評價，以期為臨床應用提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型:隨機對照試驗，無論是否采用盲法。②研究對象:確診或擬診侵襲性真菌感染患者，無肝腎功能不全等。③干預措施:伏立康唑vs. 兩性霉素B;伏立康唑vs. 伊曲康唑;伏立康唑vs. 米卡芬凈。④結局指標:完全及部分反應百分率;各種不良反應發生百分率。

1.2 檢索策略 以“伏立康唑、真菌感染、真菌血癥、念珠菌病、念珠菌感染、曲霉菌病、曲菌病、曲霉病、曲霉菌感染”檢索中國期刊全文數據庫(CNKI，1994-2011.12)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM，1978-2011.12)、中文科技期刊數據庫(VIP，1989-2011.12)。以“voriconazole、fungemia、aspergillosis、candidiasis”等檢索PubMed(1966-2011.12)、Cochrane Library (-2011.12)、Embase(1974-2011.12)。隨機對照試驗檢索采用Cochrane 系統評價手冊檢索策略，其他檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定，并用Google Scholar、讀秀學術搜索等搜索引擎在互聯網上查找相關文獻，追查已納入文獻的參考文獻。

1.3 資料提取和質量評價 由2 位研究者分別閱讀所獲文獻題目和摘要，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否符合納入標準。兩位研究者交叉核對納入試驗的結果，對有分歧而難以確定的試驗通過討論或由第3 位研究者決定是否納入。缺乏的資料通過電話或信件與作者聯系予以補充。按照預先制定的資料提取表提取以下內容:①一般資料:包括題目、作者姓名、發表日期和文獻來源;②研究特征:包括研究對象的一般情況、干預措施等;③測量指標等。

根據Cochrane 系統評價手冊推薦的方法進行方法學質量評價［7］:①采用何種隨機分配方法，方法是否正確;②是否進行分配隱藏，方法是否正確;③是否采用盲法，對哪些人實施了盲法;④有無數據缺失，若有失訪或退出時，是否采用意向性(ITT)分析法;⑤是否存在選擇性報告研究結果;⑥是否存在其他方面偏倚。如果6 條質量評價標準均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小;如果其中任何一條或多條質量評價標準僅為部分滿足或不清楚，則該研究存在中等度偏倚的可能性;如果其中任何一條或多條質量評價標準完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性。質量評價由兩位研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧通過討論或請第3 位研究者協助解決。

1.4 統計分析 應用RevMan 5.0 軟件。計數資料采用相對危險度(RR)為療效分析統計量，計量資料采用均數差(MD)為療效分析統計量，各效應量均以95% CI 表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。若納入研究具有足夠的一致性(P ＞0.05，I2＜50%)時，采用固定效應模型進行分析;若納入研究存在異質性時，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。若各研究間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無臨床意義時，采用隨機效應模型。如各組間異質性過大，則采用描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢到相關文獻4 498 篇。根據納入標準，閱讀文題和摘要，排除非隨機對照試驗、重復發表、非臨床研究文獻，初篩得到28 篇文獻，進一步閱讀全文排除不符合納入標準的文獻，最終納入7 項研究［8-14］，共676 例患者。

2.2 納入研究的一般情況和方法學質量評價見表1、表2。

表1 納入研究的一般情況(例)

2.3 Meta 分析結果 3 項研究［8，10，14］比較了伏立康唑與兩性霉素B 的療效，在治療成功率方面存在統計學異質性(P =0.000 8，I2=86%)?？紤]3項研究分別為兩性霉素B 脂制劑、兩性霉素B 膽酸鹽制劑、傳統兩性霉素B，可能導致研究間存在差異。將三項研究分亞組進行分析，研究表明，伏立康唑組治療成功率高于兩性霉素B 膽酸鹽制劑，OR=2.42，95% CI［1.48，3.96］，P =0.000 4;伏立康唑治療成功率略低于兩性霉素B 脂制劑，但差異無統計學意義，OR=0.87，95% CI［0.64，1.17］，P=0.35;伏立康唑治療成功率略高于兩性霉素B 組，但差異無統計學意義，OR =1.41，95%CI［0.27，7.28］，P=0.68。見圖1。Walsh 等［8］對兩組的不良反應—輸液相關不良反應、肝腎毒性、視覺異常進行了比較，表明伏立康唑組各不良反應發生率均低于兩性霉素B 脂質體組(P ＜0.05)。Herbrecht 等［10］研究表明，伏立康唑組腎毒性低于兩性霉素B 去氧膽酸鹽制劑(P ＜0.01)，而兩組肝毒性、消化道反應發生率比較，差異無統計學意義(P =0.54、0.37)。賈宗嶺等［14］研究顯示，伏立康唑組未見明顯不良反應，而兩性霉素B 組的不良反應均可耐受(未提供相關數據)。

表2 納入研究的方法學質量評價

圖1 伏立康唑與各對照組治療有效性(治療成功率)比較

2 項研究［9，13］比較了伏立康唑與伊曲康唑的療效，在治療成功率方面無統計學異質性(P =0.53，I2=0%)，采用固定效應模式行Meta 分析，研究表明，兩組治療成功率比較，差異無統計學意義，OR=0.81，95% CI［0.25，2.63］，P =0.73(見圖1)。在不良反應方面無統計學異質性(P =0.88，I2=0%)，采用固定效應模式行Meta 分析。伏立康唑與伊曲康唑的不良反應發生率比較，差異無統計學意義，OR=1.5，95% CI［0.48，4.68］，P=0.49(見圖2)。熊慧華等［13］的研究中還將兩組的成本-效果比進行了比較，表明伏立康唑組的成本-效果比低于伊曲康唑組(119.8 vs .190.7)。

2 項研究［11-12］比較了伏立康唑與米卡芬凈的療效，在治療成功率方面無統計學異質性(P =0.22，I2=33%)，采用固定隨機模式行Meta 分析，伏立康唑治療成功率略高于米卡芬凈組，但差異無統計學意義，OR =1.74，95% CI［0.89，3.41］，P=0.11(見圖1)。在不良反應發生率方面無統計學異質性(P =0.33，I2=0%)，采用固定效應模式行Meta 分析，伏立康唑組的不良反應發生率高于米卡芬凈組，差異有統計學意義，OR =3.74，95% CI［1.76，7.96］，P=0.000 6(見圖2)。吳小艷等［12］對兩組進行了經濟學比較，表明伏立康唑組的成本效應高于米卡芬凈組(240.8 vs.149.06)。

圖2 伏立康唑與各對照組治療安全性(不良反應發生率)比較

3 討論

本系統評價共納入7 項研究［8-14］，其中伏立康唑與兩性霉素B 比較3 項［8，10，14］、與伊曲康唑比較2 項［9，13］、與米卡芬凈比較2 項［11-12］(主要指標均為治療成功率);其中4 項［8-11］為多中心RCT，3項［12-14］為單中心RCT;11 項研究中，只有1 項［14］未提供不良反應相關數據;對結局指標進行了明確定義，各研究間相同指標的定義不盡相同，因此，研究結果不排除有偏倚可能。

伏立康唑于2002 年被美國食品和藥物管理局(FDA)批準上市［15］。目前劑型有口服和注射劑，口服生物利用度高，主要對念珠菌屬(包括光滑念珠菌及克柔念珠菌)、新生隱球菌、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌均有較好抗菌活性，對曲霉菌療效可達到兩性霉素B 水平，是各國指南中治療肺曲霉菌病的首選藥物。對接合菌類(如毛霉菌等)亦無抗菌活性。不良反應為肝功能損害和視覺改變(約占1/3)。兩性霉素B 為傳統的廣譜抗真菌藥物，具有很強的抗菌效果，但其嚴重的肝腎毒性等不良反應率高，故其鹽類、脂質體等復合制劑應運而生［16-17］，以減輕其不良臨床事件。其中，兩性霉素B 鹽類制劑治療嚴重的深部真菌感染時，因不能迅速奏效而受到限制;加之不良反應較多，臨床上很難與兩性霉素B 脂質體制劑匹敵。但兩性霉素B 的肝腎等不良反應事件依然限制了其臨床應用。Wingard 等［18］對277例接受伏立康唑或傳統兩性霉素B 治療的侵襲性曲霉菌感染的臨床指標進行了研究分析，表明伏立康唑與兩性霉素B 比較，治療費用相同，但死亡率較低，且醫院存活率較高。伊曲康唑［19］的抗菌譜也較廣，與伏立康唑同屬于唑類抗真菌藥，但其口服吸收少、生物利用度低，靜脈用藥則對溶媒有獨特的要求，易與其他藥物間產生藥物相互作用。米卡芬凈［20］屬于棘白菌素類抗真菌藥，相對于其他抗真菌藥有較高的安全性，然其口服利用度較小，且價格較高，很大程度限制了其臨床應用。

綜上所述，伏立康唑以其較強的廣譜抗菌療效及相對較好的臨床安全性，在臨床應用愈加廣泛，其臨床應用價值尚有待進一步檢驗。

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