瘀血阻絡(luò)型慢性乙型肝炎患者膠原四項與病理分期的相關(guān)性研究*

唐 閣，郭 卉

慢性乙型肝炎是臨床常見傳染病之一，嚴(yán)重危害影響人們的生活質(zhì)量。雖然肝穿刺活組織檢查對早期肝硬化診斷及治療有重要意義，但因其創(chuàng)傷性及可重復(fù)性差等缺點，臨床應(yīng)用受到限制。為此，筆者對30例經(jīng)臨床確診為瘀血阻絡(luò)型患者慢性乙型肝炎及30例肝郁脾虛型慢性乙型肝炎患者的血清透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平進(jìn)行檢測，同時評估肝組織病理炎癥及纖維化程度，以探討?zhàn)鲅杞j(luò)型慢性乙型肝炎患者血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C與肝組織病理分期的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究中所選病例均為2009年8月—2010年8月在天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診及住院患者，無兼證或合并有其他疾病，臨床診斷符合2000年第10次全國《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)。在臨床檢測前1 d由專人行中醫(yī)辨證。其中瘀血阻絡(luò)組男19例，女11例，年齡24～60 歲[平均（44±9.25）歲]。對照組 30 例肝郁脾虛型慢性乙型肝炎患者，其中男17例，女13例，年齡23～60 歲[平均（42±8.75）歲]。正常對照組 30 例，其中男 16例，女14例，年齡 25～65歲[平均（44±7.25）歲]，均為本院健康體檢者。

1.2 指標(biāo)檢測 1）肝纖維化指標(biāo):包括HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C，于清晨空腹采血3 mL，分離血清,由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院免疫室檢測。2）肝臟病理:采用1秒快速肝臟穿刺法（由專人負(fù)責(zé)肝臟穿刺），采集1.5～2 cm長度肝組織。標(biāo)本由本院病理室進(jìn)行石蠟包埋、切片、染色,病理診斷按照2000年《病毒性肝炎防治方案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。即按慢性肝炎活動度分為輕、中、重三度：①輕度慢性肝炎，其特點為肝細(xì)胞變性，點、灶狀壞死或凋亡小體；匯管區(qū)有（無）炎癥細(xì)胞浸潤，擴(kuò)大，有或無局限性碎屑壞死（界面肝炎）；小葉結(jié)構(gòu)完整。②中度慢性肝炎，特點為匯管區(qū)炎癥明顯，伴中度碎屑壞死；小葉內(nèi)炎癥嚴(yán)重，融合壞死或伴少數(shù)橋接壞死；纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)大部分保存。③重度慢性肝炎，特點為匯管區(qū)炎癥嚴(yán)重或伴重度碎屑壞死；橋接壞死累及多數(shù)小葉；大量纖維間隔，小葉結(jié)構(gòu)紊亂，或形成早期肝硬化。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計量資料組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組慢性乙型肝炎患者與正常對照組的膠原四項檢測結(jié)果 見表1。

表1 兩組慢性乙型肝炎患者與正常對照組血清HA、LN、PCⅢ、IV-C的結(jié)果 ng/mL

從表1可見，與正常對照組比較，瘀血阻絡(luò)型慢性乙型肝炎患者的血清膠原四項結(jié)果及肝郁脾虛型慢性乙型肝炎患者的血清HA和Ⅳ-C明顯升高（P＜0.01），其升高程度與肝纖維化及肝病嚴(yán)重程度呈正相關(guān);同時可見，肝郁脾虛型患者LN及PCⅢ含量較正常對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與肝郁脾虛型慢性乙型肝炎患者比較，瘀血阻絡(luò)型患者Ⅳ-C 結(jié)果升高（P＜0.05），HA、LN 和 PCⅢ數(shù)值明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 兩組慢性乙型肝炎患者肝臟病理檢測結(jié)果 見表2。

表2 兩組慢性乙型肝炎患者肝臟病理檢測結(jié)果 例（%）

從表2可見，慢性乙型肝炎肝郁脾虛型患者病理主要分布在G0～G2和S0～S2范圍，炎癥改變及纖維化程度以輕度居多，分別占該型患者的86.67%和90%，僅有10%的肝郁脾虛型患者纖維化程度較重；瘀血阻絡(luò)型慢性乙型肝炎患者肝臟炎癥和纖維化程度相對較重，分別占該型患者的76.67%和83.33%。

綜合上述，從中醫(yī)證型角度分析，肝郁脾虛型HA和Ⅳ-C的含量明顯升高，瘀血阻絡(luò)型患者HA、LN、Ⅳ-C及PCⅢ的含量升高更為明顯，其中以HA、LN和PCⅢ最為顯著。

3 討論

肝組織病理檢查是肝纖維化診斷的金指標(biāo)，但肝臟穿刺作為一種創(chuàng)傷性檢查，患者依從性較差，臨床應(yīng)用受到限制。因此尋找靈敏度高的非創(chuàng)傷性指標(biāo)成為肝纖維化臨床診斷研究的熱點。細(xì)胞外基質(zhì)成分HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C是臨床應(yīng)用最廣泛的診斷肝纖維化程度的四項血清學(xué)指標(biāo)[2]。很多學(xué)者對膠原四項與肝纖維化及肝硬化之間的關(guān)系進(jìn)行了深入研究。

從中醫(yī)學(xué)角度分析，慢性肝炎分為濕熱中阻、肝郁脾虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛和瘀血阻絡(luò)5個基本證型。肝郁脾虛型屬慢性乙型肝炎發(fā)展的初期階段，瘀血阻絡(luò)型是發(fā)展的慢性乙型肝炎后期階段[3]。劉宏元等[4]認(rèn)為乙肝病毒引起的免疫反應(yīng)反復(fù)發(fā)作，肝竇腔內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞窗孔變小、減少，阻礙肝組織內(nèi)血液和營養(yǎng)供給及廢物清除，最后肝組織微循環(huán)障礙形成血瘀證。HA是結(jié)締組織基質(zhì)中的主要成分，升高幅度與肝受損傷的程度相關(guān)，被認(rèn)為是判斷肝纖維化和肝硬化的敏感檢測指標(biāo)[5]。李瀅等[6]研究結(jié)果顯示，HA隨著慢性肝炎病程的進(jìn)展而逐漸升高，在慢性肝炎重度階段和肝硬化時升高最為顯著。本研究表明兩組慢性乙型肝炎患者的HA水平均明顯升高，以瘀血阻絡(luò)型患者更為明顯，且與肝臟病理炎癥及纖維化程度呈正相關(guān)。該結(jié)果與李瀅等[6]的研究結(jié)果一致。正常肝臟間質(zhì)內(nèi)含少量LN，LN的升高反映了間質(zhì)細(xì)胞增生，研究表明，LN含量與肝纖維化和炎性細(xì)胞浸潤程度呈正相關(guān)。

在本研究中，瘀血阻絡(luò)型患者的慢性乙型肝炎LN明顯升高，部分肝郁脾虛型患者LN慢性乙型肝炎有所升高，但與正常對照組比較無統(tǒng)計學(xué)意義。隨著慢性肝炎向肝硬化發(fā)展，纖維化程度增加，PCⅢ的水平會逐漸升高。試驗中我們發(fā)現(xiàn)瘀血阻絡(luò)型患者PCⅢ慢性乙型肝炎的含量較其他兩組有明顯差異，但肝郁脾虛型慢性乙型肝炎患者PCⅢ水平較正常對照組比較無明顯變化，甚至個別病例PCⅢ水平會有所下降，這與陳瑞烈等[7]人的結(jié)果相一致。因而PCⅢ作為肝纖維化初期程度的指標(biāo)尚不夠敏感。正常肝臟內(nèi)Ⅳ-C含量較少，肝纖維化時Ⅳ-C大量合成，成為反映肝纖維化的靈敏指標(biāo)，測定其含量對臨床診斷肝纖維化具有重要參考價值。吳軍等[8]發(fā)現(xiàn)輕度慢性肝炎患者的血清Ⅳ型膠原含量往往都在正常參考值上限的臨界范圍。本試驗中，Ⅳ-C水平隨肝臟炎癥和纖維化程度逐步升高，與正常對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義，該結(jié)果與吳軍等[8]的研究結(jié)果相一致。

大量研究表明，慢性乙型肝炎患者肝臟存在不同程度的炎癥和纖維化改變，隨著肝纖維化程度的加重，其膠原四項也會有相應(yīng)變化[9]。瘀血阻絡(luò)型慢性乙型肝炎患者肝組織病變較嚴(yán)重，并且與膠原四項的關(guān)系密切。本研究由于樣本數(shù)量有限，關(guān)于中醫(yī)證型與膠原四項及肝組織病理之間的關(guān)系有待今后做更深入探討。

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