低分子肝素鈉輔助治療D 二聚體升高的老年重癥肺炎療效觀察

倪軍 林宏 孫嶸 劉偉春 鄭海燕 王倩

重癥肺炎(severe pneumonia，SP)是威脅人類健康的常見感染性疾病之一。老年重癥肺炎一般指年齡＞65 歲患者的重癥肺炎，往往合并癥多，病勢更兇險，病情進展更快，病死率高。血漿D 二聚體是纖維蛋白在凝血因子X 作用下產生的交聯纖維蛋白經血漿纖溶酶降解作用后的終產物之一。其水平增高反映體內高凝狀態和繼發的纖溶活性增強。在老年重癥肺炎患者中往往存在D 二聚體的升高［1］。筆者在2009 年1 月至2012 年12 月間應用低分子肝素鈉輔助治療D 二聚體升高的老年重癥肺炎患者，取得滿意療效。現報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

1.1.1 入選標準:選擇2009 年1 月至2012 年12 月我院住院患者。(1)患者年齡≥65 歲，性別不限。(2)診斷標準參照2007 年IDSA/ATS 制定的重癥肺炎標準［2］，即出現下列任一項主要標準:①有創機械通氣;②膿毒性休克需血管升壓類藥物;或出現下列3 項及其以上次要標準:a. 呼吸頻率≥30 次/min;b.PaO2/Fi O2≤250;c.多肺葉浸潤;d. 意識障礙/定向障礙;e.氮質血癥(BUN≥20 mg/dl);f. 白細胞減少癥(WBC ＜4 ×109/L);g. 血小板減少癥(PLT ＜10 ×109/L);h.低體溫(中心體溫＜36 ℃);i. 低血壓，需積極的液體復蘇。(3)免疫比濁法D 二聚體＞1.0 mg/L;(4)患者本人及家屬知情同意，并于治療前簽署知情同意書。

1.1.2 剔除標準:(1)活動性出血者及既往明確有血友病、血小板減少、消化道出血、泌尿道出血、慢性鼻出血、慢性齒齦出血等出血病史者;(2)過去2 周內有大手術、分娩、器官活檢及嚴重創傷者;(3)血小板＜100 ×109/L;(4)難以控制的高血壓(收縮壓＞180 mmHg，舒張壓＞110 mmHg);(5)妊娠及有嚴重肝、腎功能不全者;(6)應用抗凝藥物或抗血小板聚集藥物影響凝血機制者。

1.1.3 患者一般資料:本研究共入組患者89 例，可進行療效分析病例88 例，其中抗凝組44 例，對照組44例。抗凝組性別比(男/女)為24/20，對照組為25/19;抗凝組平均年齡(76.3 ±11.14)歲，對照組平均年齡(75.9 ±10.12)歲;抗凝組中有40 例患者(占90.9%)合并有高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦血管意外等慢性基礎疾病，對照組有41 例患者(占93.2%)合并上訴慢性基礎疾病。抗凝組肺炎嚴重指數(pneumonia severity index，PSI)為159 ±33.2，對照組PSI 為162 ±42.1。抗凝組中醫院獲得性肺炎與社區獲得性肺炎比例為5/39，對照組為4/40。2 組年齡、性別、合并慢性基礎疾病、病情嚴重程度等均有可比性(P ＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法:采用隨機數字表的方法將所有入選者分為抗凝組與對照組。2 組治療均按照中華醫學會呼吸病學協會2006 年修訂的診療指南給予氧療、積極抗感染、稀釋痰液、呼吸支持及營養支持、監護等常規治療。抗凝組除常規治療外給予皮下注射低分子肝素鈉(由Vetter Pharma-Fertigung GmbH. ＆ Co KG 生產)5000 IU/d 皮下注射，療程5 ～7 d;所有患者抗生素選擇均采取降階梯治療方法［3］。

1.2.2 觀察項目:觀察記錄2 組用藥前后的血常規、C 反應蛋白(CRP)、血氣分析、D 二聚體，統計2 組病死率，住院天數及住院費用，觀察2 組用藥后不良反應。

1.3 安全性判定標準 評價用藥過程中發生的臨床不良反應及化驗值異常與所用藥物的關系，按5 級進行評價:肯定有關、可能有關、可能無關、無關和無法評價。以肯定有關、可能有關計為不良反應，統計不良反應發生率。

1.4 統計學處理 采用SPSS13.0 軟件進行統計學處理。計量資料以均數±標準差(ˉx ±s)表示，2 組間率的比較采用χ2檢驗，2 組計量資料比較采用t 檢驗，P ＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后D 二聚體比較 治療前抗凝組及對照組D 二聚體無統計學差異。治療后2 組D 二聚體均比治療前顯著降低。治療后抗凝組D 二聚體比對照組更低，2 組差異有顯著性(P ＜0. 01)。見表1。

表1 2 組治療前后D 二聚體比較(±s，mg/L，n=44)

表1 2 組治療前后D 二聚體比較(±s，mg/L，n=44)

注:組內與治療前比較，* P ＜0.05，＊＊ P ＜0.01;與對照組比較，△△P ＜0.01

D 二聚體組別治療前治療后抗凝組1.54 ±0.590.66 ±0.38＊＊△△對照組1.49 ±0.531.19 ±0.55*

2.2 治療前后血CRP、動脈血氧分壓(PaO2)的比較

治療前抗凝組與對照組相比血CRP 及PaO2均無統計學差異(P ＞0.05)，治療后2 組血CRP 及PaO2與治療前比較差異有顯著性(P ＜0.05)，治療后抗凝組PaO2明顯高于對照組(P ＜0.05)。見表2。

表2 2 組治療前后血CRP、PaO2 比較(±s，n=44)

表2 2 組治療前后血CRP、PaO2 比較(±s，n=44)

注:與組內治療前比較，* P ＜0.05，＊＊ P ＜0.01;與對照組比較，△P ＜0.05

組別CRP(mg/L)PaO2(mmHg)治療前治療后治療前治療后抗凝組 80.8 ±40.5 43.5 ±26.9* 54.2 ±13.2 77.4 ±12.9＊△對照組 76.5 ±35.1 46.9 ±22.3* 54.1 ±15.9 62.8 ±12.3*

2.3 2 組住院天數、住院費用、病死率的比較 見表3。

2.4 不良反應 觀察到抗凝組中不良反應有2 例(4.55%)。1 例患者出現注射部位皮下瘀斑。1 例出現血小板降低＜50 ×109/L，停用低分子肝素，退出本研究。血小板降低者經停用低分子肝素后血小板上升，未出現由于血小板下降而導致的明顯出血表現。對照組中出現不良反應有1 例(2.27%)，1 例因尿潴留留置導尿管患者出現輕度血尿，經更換導尿管及膀胱沖洗后好轉。2 組不良反應差異無統計學意義(P ＞0.05)。

表3 2 組住院天數及住院費用比較(n=44)

3 討論

老年重癥肺炎是臨床最常見的危重癥疾病之一，其起病急，病情進展快，合并癥多，病死率高，給現代醫學帶來了極大的挑戰。目前，大量研究發現，老年重癥肺炎患者存在著凝血系統功能紊亂［4-6］。研究者們觀察了老年重癥肺炎患者中凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(Fg)、部分活化凝血活酶時間(APTT)、D-二聚體、血小板計數(PLT)、纖維蛋白降解產物(FDP)等指標，發現在重癥肺炎患者組中PLT 有所下降，PT、APTT、Fg、D 二聚體等指標明顯增高，FDP 為陽性，這些均充分說明老年重癥肺炎患者存在著血液高凝狀態及纖溶活性異常。此時，機體通過應激反應及免疫反應等機制使凝血系統激活，導致微小血管血栓形成，如病情得不到有效控制更可能并發彌漫性血管內凝血(DIC)，因此早期抗凝顯得極為重要。此為本研究進行早期抗凝治療的理論依據。為避免過度抗凝可能導致的出血等不良后果，本研究篩選D 二聚體明顯升高(＞1.0 mg/L)的老年重癥肺炎患者進行抗凝處理，療效是明顯的。是否D 二聚體＜1.0 mg/L 的老年重癥肺炎患者亦能取得良好療效，尚不得而知，有待于進一步研究證實。

低分子肝素鈉是從豬小腸或牛肺中提取的一種糖胺聚糖，主要通過抗凝血酶(AT)而增強其對凝血因子Xa 和凝血酶的抑制，從而發揮其抗血栓形成的作用。其對血小板功能及對血小板黏附性的影響小于普通肝素。另外，近期研究發現，低分子肝素除抗凝抗血栓功能外，尚具有抗炎、免疫調節及抑制細胞增殖等多種生物學活性及藥理機制。其抗炎機制及相關機制也已有學者作出闡述［7］。Ogawa 等［8］通過研究證實低分子肝素通過抑制IL-8 分泌和中性粒細胞滲透從而達到對氣道黏液高分泌的抑制。在膿毒血癥患者中，同樣觀察到低分子肝素輔助治療可提高療效，縮短住院天數［9-10］。

本研究觀察到經小劑量低分子肝素鈉抗凝治療后，患者D 二聚體較對照組顯著下降，提示抗凝治療后血液高凝狀態得到有效改善，隨著血液黏滯度的降低，組織攝取氧和利用氧的能力可得到上升，因此我們同時觀察到抗凝后PaO2較對照組有明顯上升，提示抗凝治療能更好地改善患者的缺氧癥狀。經抗凝治療，患者住院天數明顯減少，隨之亦有效降低了醫療費用。抗凝治療的不良反應常見為局部注射部位出血，本研究未見嚴重出血情況。少數患者可能出現肝素誘導的血小板減少，經停藥后亦得到恢復，故不良反應均在可接受范圍。綜上所述，低分子肝素鈉輔助治療D 二聚體升高的老年重癥肺炎療效確切，并不增加患者醫療費用，安全性佳，值得臨床進一步推廣。

［1］ 張曉紅.老年重癥肺炎患者的血凝系列及D 二聚體的變化研究［J］.實用心腦肺血管雜志，2012，20(1):46-47.

［2］ 陸再英，鐘南山.內科學［M］.7 版.北京:人民衛生出版社，2008:19.

［3］ 何禮賢.抗感染經驗性治療與靶向治療的統一及其實踐［J］.中華內科雜志，2006，45(3):179-181.

［4］ 廖建寧.老年肺部感染病人纖維蛋白原的相關分析［J］.實用老年醫學，2010，24(6):524-525.

［5］ 閆梅，張成，王瑞玲，等. 老年肺炎患者血清D 二聚體水平變化［J］.中國全科醫學，2009，12(2):240-241.

［6］ 徐國鋒.重癥肺炎患者血栓前狀態試驗指標的測定［J］.檢驗醫學與臨床，2009，6(21):1803-1805.

［7］ 羅俊永，崔慧斐. 低分子肝素的抗炎作用及機制［J］. 生命的化學，2008，28(6):727-730.

［8］ Ogawa T，Shimizu S，Tojima I，et al. Heparin inhibit mucus hypersecretion in airway epithelial cell［J］.Am J Rhinol Allergu，2011，25(2):69-74.

［9］ 陳樸，瞿紀靜. 低分子肝素治療膿毒癥療效觀察［J］. 浙江中西醫結合雜志，2012，22(5):336-339.

［10］艾宇航，張麗娜，龔華，等.低分子肝素治療膿毒癥的前瞻性臨床研究［J］. 中國危重病急救醫學，2005，12(17):736-740.