低分子肝素鈉輔助治療D 二聚體升高的老年重癥肺炎療效觀察

倪軍 林宏 孫嶸 劉偉春 鄭海燕 王倩

重癥肺炎(severe pneumonia，SP)是威脅人類健康的常見感染性疾病之一。老年重癥肺炎一般指年齡＞65 歲患者的重癥肺炎，往往合并癥多，病勢更兇險(xiǎn)，病情進(jìn)展更快，病死率高。血漿D 二聚體是纖維蛋白在凝血因子X 作用下產(chǎn)生的交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)血漿纖溶酶降解作用后的終產(chǎn)物之一。其水平增高反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)的纖溶活性增強(qiáng)。在老年重癥肺炎患者中往往存在D 二聚體的升高［1］。筆者在2009 年1 月至2012 年12 月間應(yīng)用低分子肝素鈉輔助治療D 二聚體升高的老年重癥肺炎患者，取得滿意療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn):選擇2009 年1 月至2012 年12 月我院住院患者。(1)患者年齡≥65 歲，性別不限。(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007 年IDSA/ATS 制定的重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn)［2］，即出現(xiàn)下列任一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn):①有創(chuàng)機(jī)械通氣;②膿毒性休克需血管升壓類藥物;或出現(xiàn)下列3 項(xiàng)及其以上次要標(biāo)準(zhǔn):a. 呼吸頻率≥30 次/min;b.PaO2/Fi O2≤250;c.多肺葉浸潤;d. 意識障礙/定向障礙;e.氮質(zhì)血癥(BUN≥20 mg/dl);f. 白細(xì)胞減少癥(WBC ＜4 ×109/L);g. 血小板減少癥(PLT ＜10 ×109/L);h.低體溫(中心體溫＜36 ℃);i. 低血壓，需積極的液體復(fù)蘇。(3)免疫比濁法D 二聚體＞1.0 mg/L;(4)患者本人及家屬知情同意，并于治療前簽署知情同意書。

1.1.2 剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)活動(dòng)性出血者及既往明確有血友病、血小板減少、消化道出血、泌尿道出血、慢性鼻出血、慢性齒齦出血等出血病史者;(2)過去2 周內(nèi)有大手術(shù)、分娩、器官活檢及嚴(yán)重創(chuàng)傷者;(3)血小板＜100 ×109/L;(4)難以控制的高血壓(收縮壓＞180 mmHg，舒張壓＞110 mmHg);(5)妊娠及有嚴(yán)重肝、腎功能不全者;(6)應(yīng)用抗凝藥物或抗血小板聚集藥物影響凝血機(jī)制者。

1.1.3 患者一般資料:本研究共入組患者89 例，可進(jìn)行療效分析病例88 例，其中抗凝組44 例，對照組44例。抗凝組性別比(男/女)為24/20，對照組為25/19;抗凝組平均年齡(76.3 ±11.14)歲，對照組平均年齡(75.9 ±10.12)歲;抗凝組中有40 例患者(占90.9%)合并有高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦血管意外等慢性基礎(chǔ)疾病，對照組有41 例患者(占93.2%)合并上訴慢性基礎(chǔ)疾病。抗凝組肺炎嚴(yán)重指數(shù)(pneumonia severity index，PSI)為159 ±33.2，對照組PSI 為162 ±42.1。抗凝組中醫(yī)院獲得性肺炎與社區(qū)獲得性肺炎比例為5/39，對照組為4/40。2 組年齡、性別、合并慢性基礎(chǔ)疾病、病情嚴(yán)重程度等均有可比性(P ＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法:采用隨機(jī)數(shù)字表的方法將所有入選者分為抗凝組與對照組。2 組治療均按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)協(xié)會(huì)2006 年修訂的診療指南給予氧療、積極抗感染、稀釋痰液、呼吸支持及營養(yǎng)支持、監(jiān)護(hù)等常規(guī)治療。抗凝組除常規(guī)治療外給予皮下注射低分子肝素鈉(由Vetter Pharma-Fertigung GmbH. ＆ Co KG 生產(chǎn))5000 IU/d 皮下注射，療程5 ～7 d;所有患者抗生素選擇均采取降階梯治療方法［3］。

1.2.2 觀察項(xiàng)目:觀察記錄2 組用藥前后的血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)、血?dú)夥治觥 二聚體，統(tǒng)計(jì)2 組病死率，住院天數(shù)及住院費(fèi)用，觀察2 組用藥后不良反應(yīng)。

1.3 安全性判定標(biāo)準(zhǔn) 評價(jià)用藥過程中發(fā)生的臨床不良反應(yīng)及化驗(yàn)值異常與所用藥物的關(guān)系，按5 級進(jìn)行評價(jià):肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)和無法評價(jià)。以肯定有關(guān)、可能有關(guān)計(jì)為不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx ±s)表示，2 組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，2 組計(jì)量資料比較采用t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后D 二聚體比較 治療前抗凝組及對照組D 二聚體無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后2 組D 二聚體均比治療前顯著降低。治療后抗凝組D 二聚體比對照組更低，2 組差異有顯著性(P ＜0. 01)。見表1。

表1 2 組治療前后D 二聚體比較(±s，mg/L，n=44)

表1 2 組治療前后D 二聚體比較(±s，mg/L，n=44)

注:組內(nèi)與治療前比較，* P ＜0.05，＊＊ P ＜0.01;與對照組比較，△△P ＜0.01

D 二聚體組別治療前治療后抗凝組1.54 ±0.590.66 ±0.38＊＊△△對照組1.49 ±0.531.19 ±0.55*

2.2 治療前后血CRP、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)的比較

治療前抗凝組與對照組相比血CRP 及PaO2均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)，治療后2 組血CRP 及PaO2與治療前比較差異有顯著性(P ＜0.05)，治療后抗凝組PaO2明顯高于對照組(P ＜0.05)。見表2。

表2 2 組治療前后血CRP、PaO2 比較(±s，n=44)

表2 2 組治療前后血CRP、PaO2 比較(±s，n=44)

注:與組內(nèi)治療前比較，* P ＜0.05，＊＊ P ＜0.01;與對照組比較，△P ＜0.05

組別CRP(mg/L)PaO2(mmHg)治療前治療后治療前治療后抗凝組 80.8 ±40.5 43.5 ±26.9* 54.2 ±13.2 77.4 ±12.9＊△對照組 76.5 ±35.1 46.9 ±22.3* 54.1 ±15.9 62.8 ±12.3*

2.3 2 組住院天數(shù)、住院費(fèi)用、病死率的比較 見表3。

2.4 不良反應(yīng) 觀察到抗凝組中不良反應(yīng)有2 例(4.55%)。1 例患者出現(xiàn)注射部位皮下瘀斑。1 例出現(xiàn)血小板降低＜50 ×109/L，停用低分子肝素，退出本研究。血小板降低者經(jīng)停用低分子肝素后血小板上升，未出現(xiàn)由于血小板下降而導(dǎo)致的明顯出血表現(xiàn)。對照組中出現(xiàn)不良反應(yīng)有1 例(2.27%)，1 例因尿潴留留置導(dǎo)尿管患者出現(xiàn)輕度血尿，經(jīng)更換導(dǎo)尿管及膀胱沖洗后好轉(zhuǎn)。2 組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

表3 2 組住院天數(shù)及住院費(fèi)用比較(n=44)

3 討論

老年重癥肺炎是臨床最常見的危重癥疾病之一，其起病急，病情進(jìn)展快，合并癥多，病死率高，給現(xiàn)代醫(yī)學(xué)帶來了極大的挑戰(zhàn)。目前，大量研究發(fā)現(xiàn)，老年重癥肺炎患者存在著凝血系統(tǒng)功能紊亂［4-6］。研究者們觀察了老年重癥肺炎患者中凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(Fg)、部分活化凝血活酶時(shí)間(APTT)、D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在重癥肺炎患者組中PLT 有所下降，PT、APTT、Fg、D 二聚體等指標(biāo)明顯增高，F(xiàn)DP 為陽性，這些均充分說明老年重癥肺炎患者存在著血液高凝狀態(tài)及纖溶活性異常。此時(shí)，機(jī)體通過應(yīng)激反應(yīng)及免疫反應(yīng)等機(jī)制使凝血系統(tǒng)激活，導(dǎo)致微小血管血栓形成，如病情得不到有效控制更可能并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)，因此早期抗凝顯得極為重要。此為本研究進(jìn)行早期抗凝治療的理論依據(jù)。為避免過度抗凝可能導(dǎo)致的出血等不良后果，本研究篩選D 二聚體明顯升高(＞1.0 mg/L)的老年重癥肺炎患者進(jìn)行抗凝處理，療效是明顯的。是否D 二聚體＜1.0 mg/L 的老年重癥肺炎患者亦能取得良好療效，尚不得而知，有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

低分子肝素鈉是從豬小腸或牛肺中提取的一種糖胺聚糖，主要通過抗凝血酶(AT)而增強(qiáng)其對凝血因子Xa 和凝血酶的抑制，從而發(fā)揮其抗血栓形成的作用。其對血小板功能及對血小板黏附性的影響小于普通肝素。另外，近期研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素除抗凝抗血栓功能外，尚具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抑制細(xì)胞增殖等多種生物學(xué)活性及藥理機(jī)制。其抗炎機(jī)制及相關(guān)機(jī)制也已有學(xué)者作出闡述［7］。Ogawa 等［8］通過研究證實(shí)低分子肝素通過抑制IL-8 分泌和中性粒細(xì)胞滲透從而達(dá)到對氣道黏液高分泌的抑制。在膿毒血癥患者中，同樣觀察到低分子肝素輔助治療可提高療效，縮短住院天數(shù)［9-10］。

本研究觀察到經(jīng)小劑量低分子肝素鈉抗凝治療后，患者D 二聚體較對照組顯著下降，提示抗凝治療后血液高凝狀態(tài)得到有效改善，隨著血液黏滯度的降低，組織攝取氧和利用氧的能力可得到上升，因此我們同時(shí)觀察到抗凝后PaO2較對照組有明顯上升，提示抗凝治療能更好地改善患者的缺氧癥狀。經(jīng)抗凝治療，患者住院天數(shù)明顯減少，隨之亦有效降低了醫(yī)療費(fèi)用。抗凝治療的不良反應(yīng)常見為局部注射部位出血，本研究未見嚴(yán)重出血情況。少數(shù)患者可能出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少，經(jīng)停藥后亦得到恢復(fù)，故不良反應(yīng)均在可接受范圍。綜上所述，低分子肝素鈉輔助治療D 二聚體升高的老年重癥肺炎療效確切，并不增加患者醫(yī)療費(fèi)用，安全性佳，值得臨床進(jìn)一步推廣。

［1］ 張曉紅.老年重癥肺炎患者的血凝系列及D 二聚體的變化研究［J］.實(shí)用心腦肺血管雜志，2012，20(1):46-47.

［2］ 陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)［M］.7 版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:19.

［3］ 何禮賢.抗感染經(jīng)驗(yàn)性治療與靶向治療的統(tǒng)一及其實(shí)踐［J］.中華內(nèi)科雜志，2006，45(3):179-181.

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［6］ 徐國鋒.重癥肺炎患者血栓前狀態(tài)試驗(yàn)指標(biāo)的測定［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2009，6(21):1803-1805.

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［8］ Ogawa T，Shimizu S，Tojima I，et al. Heparin inhibit mucus hypersecretion in airway epithelial cell［J］.Am J Rhinol Allergu，2011，25(2):69-74.

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