非酒精性脂肪性肝病合并胰島素抵抗患者血漿瘦素和脂聯素的變化及意義

梁國棟 王惠 徐瑾 王穎

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指一種無過量飲酒史，以肝臟實質細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征，NAFLD與代謝綜合征關系密切，被認為是代謝綜合征的肝表現，而后者以胰島素抵抗(insulin resistance，IR)為中心環節，同時伴有肥胖、高血糖、高血壓和高脂血癥等多種代謝異常的綜合征。目前NAFLD的發病率逐漸升高，且患病年齡有低齡化的趨勢［1］。因此本文主要研究在NAFLD合并IR患者中血清瘦素(leptin，LEP)及脂聯素(adiponectin，ADPN)的變化情況及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2011年1～12月期間我院門診及住院患者，其中男38例，女22例，年齡55～71歲，平均(61.5±5.1)歲。按照標準選擇患者入組，分為3組，每組20例，分別為NAFLD合并肥胖組(NAFLD組)、單純性肥胖組(肥胖組)和正常對照組(對照組)，NAFLD診斷根據2007年亞太地區NAFLD工作組定義［2］:腹部影像學檢查提示脂肪肝;無飲酒史或飲酒量折合酒精量為女＜10 g/d或70 g/周，男＜20 g/d或140 g/周;血清轉氨酶可以升高，并以丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)為主。體質量指數［BMI=體質量(kg)/身高(m)2］＞25為肥胖標準。入組人員需除外自身免疫性肝病、Wilson病、藥物性肝病、全胃腸外營養和病毒性肝炎。

1.2 研究方法 對所有入組患者檢查時需脫去外衣和鞋，并使用統一的計量器具。測量體質量、身高、腰圍及臀圍，并計算全部患者的腰臀比(WHR)，計算BMI值。禁食8 h，晨起空腹取肘正中靜脈抽非抗凝血5 ml，離心后，取血清置于－20℃冰箱保存。應用生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附(ABC-ELISA)法檢測胰島素(FINS)、LEP和ADPN;穩態模型法作為IR指數(IRI)指標，IRI=FPG×FINS/22.5，計算值取自然對數變換(Ln)后，成為正態分布。

1.3 統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件作統計學分析，數值資料用(均數±標準差)表示。統計分析方法采用單因素方差分析、多個樣本均數間兩兩比較(SNK法)和直線相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組臨床指標比較 3組間年齡和性別差異無統計學意義(P＞0.05);NAFLD組與對照組的WHR、BMI和FPG差異均有統計學意義(P＜0.05);肥胖組與對照組的WHR和BMI差異有統計學意義(P＜0.05)，而FPG差異無統計學意義(P＞0.05);NAFLD組與肥胖組的WHR和FPG差異有統計學意義(P＜0.05)，而BMI差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 3組激素水平比較 NAFLD組和肥胖組FINS、LNIRI、LEP均顯著高于對照組，ADPN顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P均＜0.05);NAFLD組與肥胖組的 FINS和 LNIRI差異有統計學意義(P＜0.05)，而 LEP和 ADPN差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表1 3組臨床指標比較(n=20)

表2 3組激素水平比較(±s，n=20)

表2 3組激素水平比較(±s，n=20)

注:與對照組比較，*P＜0.05;與肥胖組比較，△P＜0.05

8.96±2.07 0.55±0.26 6.14±2.06 11.36±0.87對照組

2.3 直線相關分析 IRI與血清LEP水平呈正相關(r=0.238，P＜0.05)，與血清 ADPN水平呈負相關(r= －0.357，P＜0.05)。

3 討論

NAFLD的發病機制至今仍有爭議。各種致病因素通過多種途徑引起肝臟細胞內三酰甘油合成與分泌之間的動態平衡受損，導致中性脂肪為主的脂質在肝細胞內異常沉積。其病理生理改變可由二次打擊學說解釋，首先由肥胖和高脂血癥等伴隨的LEP及IR，可引起良性經過的肝內脂肪堆積，即初次打擊;脂肪堆積的肝發生氧化應激及脂質過氧化損傷，導致肝細胞酶的活性和線粒體功能受損;肝星狀細胞激活、增殖，從而誘發炎癥和纖維化，此為二次打擊［3-4］。

IR是2型糖尿病、高脂血癥、肥胖等共同存在的病理生理異常，研究發現周圍組織和肝臟的IR在幾乎所有NAFLD患者都存在，其嚴重程度與NAFLD病情進展密切相關，而且不一定伴有糖耐量異常或肥胖［5］。研究進一步證明，通過高脂血癥和高胰島素血癥2個途徑，IR能夠導致脂肪在肝細胞內蓄積［6］。肝細胞內合成脂肪酸的主要限速酶是乙酰輔酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合成酶(FAS)，二者的酶活性受胰島素的正性調節而被ADPN抑制［7］。而胰島素及ADPN水平異常在NAFLD患者中普遍存在，進而導致肝細胞合成脂肪酸增多，肝臟脂肪蓄積又導致胰島素清除率下降，形成脂肪蓄積和IR的惡性循環，這也成為肝臟脂肪蓄積的重要原因。本研究發現，NAFLD組FINS水平和IRI顯著高于肥胖組和對照組，且NAFLD患者IR程度較相同BMI的肥胖組無脂肪肝者更嚴重，說明IR是NAFLD的基本特征之一。同時，研究還發現，NAFLD組的WHR顯著大于BMI相同的肥胖組，說明NAFLD的發生與人體脂肪分布類型有關，研究提示中央型肥胖可能才是NAFLD的危險因素。

LEP是一種相對分子質量為16 000的脂肪組織源性多肽類激素，它是LEP基因的產物，主要由人體白色脂肪組織合成和分泌，通過中樞性及周圍性受體發揮生理效應，調節機體脂肪沉積，增加能量消耗，抑制脂肪合成［8］。LEP能夠阻止游離脂肪酸對非脂肪組織的侵入和積聚，是一種抗脂肪變形激素，大量研究表明，NAFLD患者往往伴有高LEP血癥，提示NAFLD患者體內存在LEP抵抗，這與我們的研究結果相符合。高LEP血癥和LEP抵抗可以提高患者的胰島素水平，促進了NAFLD患者的IR，增加肝臟脂質的沉積，加速了NAFLD的發展［9］。本研究發現，NAFLD組和肥胖組的LEP水平顯著高于對照組，說明LEP抵抗是NAFLD和肥胖患者的共同特征。研究還發現雖然NAFLD組的WHR顯著大于BMI相同的肥胖組，但是LEP水平在NAFLD組和肥胖組之間無顯著性差異，研究提示LEP水平與脂肪總量有關，而可能與人體脂肪分布類型無關。

ADPN是由脂肪細胞特異性分泌的具有類似膠原結構的蛋白［10］，是人體重要的抗炎因子，它能夠抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)的產生，同時促進IL-1受體拮抗劑、IL-10和C-反應蛋白的表達［11］，ADPN對肝細胞損傷具有重要的保護作用，抗炎增加肝臟和外周組織的胰島素敏感性，減少肝細胞內脂肪酸的沉積，降低NAFLD的發生率［12］。我們的研究發現NAFLD組和肥胖組ADPN水平均顯著高于對照組，體質量減輕可增加血漿ADPN的濃度，這表明，盡管合成該激素的組織量減少，但其濃度提高，說明ADPN在肥胖癥患者中的表達可能存在一定的負反饋抑制，研究顯示IRI與ADPN水平呈負相關，提示ADPN能夠減輕NAFLD患者的IR，提示ADPN可能是IR和NAFLD的保護因子。

綜上所述，隨著NAFLD患者IR程度加重，LEP升高而ADPN降低。雖然國內外的研究發現IR是肝脂肪蓄積的首要原因，但究竟多少NAFLD患者與此情況相符尚待考證，關于NAFLD的發病機制還有待進一步研究。

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