老年慢性心力衰竭患者血清β1 腎上腺素受體自身抗體與心室復極離散度的相關研究

東燕 李春梅 孫媛媛 王傳霞 周南南 趙勇 王建春 李曉東

QT 離散度(QTd)和校正QTc 離散度(QTcd)主要反映心室肌復極的不均一性。由于血管閉塞導致區域心肌缺血、損傷和壞死，區域心肌電生理特性如復極同步性、有效不應期、傳導速度等改變，致QTd 或JTd 增大，導致嚴重室性心律失常［1］。因此，QTd 和QTcd 對判斷心肌缺血的程度、預測心律失常有重要價值。近年來發現，在各種病因的慢性心力衰竭(CHF)患者血清中存在心臟腎上腺素受體的自身抗體，該抗體對受體的長期慢性刺激可以造成心肌損傷，這種作用可被腎上腺素受體阻滯劑所阻滯［2］。臨床研究證實選擇性β 受體阻滯劑可使CHF 患者β1 腎上腺素受體自身抗體的陽性率和平均滴度降低［3］，但對CHF 患者腎上腺素受體自身抗體與QTd 的關系尚缺乏研究，為此本研究通過對老年病CHF 患者血清中腎上腺素受體自身抗體水平與QTd 的檢測，探討腎上腺素受體自身抗體在心律失常發生中的作用及有效的預防措施。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2006 年1 月至2009 年8 月我院收治住院的CHF 患者58 例，其中有心肌梗死病史的28 例，經皮冠狀動脈成形術(PTCA)支架植入30例，做冠脈搭橋術后6 例;其中男43 例，女15 例，年齡60 ～85 歲，平均(71.5 ±9.5)歲。紐約心功能分級(NYHA)Ⅱ～Ⅲ級46 例，Ⅳ級12 例。心力衰竭病程1～13 年，平均4.2 年。入選標準:(1)年齡≥60 歲;(2)CHF 病史≥3 月;(3)超聲心動圖明確左室射血分數(LVEF)≤40%或腦鈉肽(BNP)≥300 pg/ml;(4)心功能分級(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級。排除標準:(1)有β 受體阻滯劑應用禁忌證者:心率＜60 次/min，血壓＜90/60 mmHg，支氣管哮喘，慢性支氣管炎肺氣腫急性發作，病態竇房結綜合征，Ⅱ度或Ⅱ度以上房室傳導阻滯;(2)永久起搏器植入者;(3)嚴重肝、腎功能異常者，肝臟轉氨酶高于正常高限的2 倍以上和(或)血清肌酐＞25 mg/L 者;(4)有惡性腫瘤者。

1.2 研究方法 CHF 患者常規治療給予擴張血管藥物、利尿劑、洋地黃制劑治療，病情穩定、停用β受體阻滯劑治療7 d 后，給予酒石酸美托洛爾治療，初始劑量為6. 25 mg，每日2 次，持續2 周。血流動力學穩定、心率＞60 次/min，每2 周遞增1 次劑量，每次增加至上一劑量的2 倍，達到最大耐受量，最終的平均維持量為(38. 12 ± 6. 25)mg/d，觀察6月。治療前及治療后均進行心臟超聲、BNP 檢測，觀察心臟功能恢復情況;24 h 動態心電圖監測，觀察QTc、QTd 和QTcd 的變化。QTc、QTd 和QTcd 計算標準和測量方法參照以往的研究［4］。檢測治療后血常規、尿常規、血脂、血糖、肝腎功能。所有入選患者均在入選時及治療6 月結束時各取靜脈血5 ml，2000 r/min 離心3 min，提取血清，裝入Eppendorf 管，置于－20 ℃冰箱保存待測。

1.3 實驗試劑及儀器 抗原肽段由上海吉爾生化有限公司合成的相當于人β1 腎上腺素受體細胞外第二環氨基酸序列的抗原決定簇肽段。β1 受體肽段為197 ～222 氨基酸序列:H-W-W-R-A-E-S-D-E-A-R-RC-Y-N-D-P-K-C-C-D-F-V-T-N-R-C。高效液相色譜法分析合成肽的純度≥95%。酶標儀為美國BIO-TEK酶標儀，Corning ELISA 酶標板，DNP-9082 型電熱恒溫培養箱(上海精宏試驗設備有限公司)。

1.4 血清受體自身抗體的測定及判斷標準 采用SA-ELISA 方法［3］。(1)用比例法，以陽性血清與陰性血清的吸光度之比，即P/N 比值來判斷，P/N≥2.1 為陽性。P/N=(標本OD 值－空白對照OD 值)/(陰性對照OD 值－ 空白對照OD 值)。(2)抗體滴度的判定:將標本從1∶20 ～1∶160 起依次倍比稀釋，以出現P/N≥2.1 的最高稀釋度作為該標本的滴度。為保證試驗的可靠性，每一樣本雙孔同時測定，批內變異系數為4.2% ～5.9%，批間變異系數為7.6%。每次測定均設有空白對照和已知陰性、陽性對照。

1.5 統計學處理 計量資料以ˉx ±s 表示，各組治療前后的比較采用配對t 檢驗，組間比較采用兩樣本t 檢驗;計數資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。數據處理在SPSS 12.0 統計軟件包上進行，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 酒石酸美托洛爾治療前后心率、血壓、射血分數(EF)和BNP 的變化 酒石酸美托洛爾治療后患者的心率和BNP 值下降明顯(P ＜0.01)，EF 值顯著升高(P ＜0.05)。見表1。

表1 酒石酸美托洛爾治療前后心率、血壓、EF 和BNP 的比較(±s)

表1 酒石酸美托洛爾治療前后心率、血壓、EF 和BNP 的比較(±s)

注:與治療前比較，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

組別心率(次/min)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)LVEF(%)BNP(pg/ml)86 ±10130 ±1476 ±1034.01 ±5.9360.21 ±21.56治療后62 ±6＊＊129 ±1072 ±845.14 ±9.2*98.14 ±15.36治療前＊＊

2.2 腎上腺素受體自身抗體陽性率和QT 間期的變化 酒石酸美托洛爾治療后，使患者血清抗β1 腎上腺素受體自身抗體陽性率明顯下降(P ＜0.01)(表2)。進一步分析表明，治療前血清抗β1 受體自身抗體陽性與QTd 延長明顯相關(χ2=10.44，P ＜0.01)，治療后兩者間無相關性。見表3。

表2 治療前后血清β1 腎上腺素受體自身抗體與QT 間期的變化(±s)

表2 治療前后血清β1 腎上腺素受體自身抗體與QT 間期的變化(±s)

注:與治療前比較，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

時間自身抗體陽性率(%，n)QTc(ms)QTd(ms)QTcd(ms)治療前54.4(31/58)428.32 ±23.2478.13 ±14.2945.36 ±11.64治療后14.4(17/58)＊＊398.48 ±21.82*59.41 ±12.63＊＊38.82 ±10.29*

表3 治療前后血清β1 腎上腺素受體自身抗體與QTd≥50 ms間的相關分析(n，n=58)

2.3 血清生化指標及不良反應的變化 酒石酸美托洛爾治療組有2 例發生血壓偏低，1 例出現心動過緩，經減少酒石酸美托洛爾劑量后恢復;治療前后2 組血脂、血糖、肝腎功能和電解質無顯著變化(表4)。

表4 治療前后血脂、血糖、肝腎功能和電解質的變化(±s)

表4 治療前后血脂、血糖、肝腎功能和電解質的變化(±s)

指標治療前治療后TC(mmol/L)4.92 ±0.754.89 ±0.72 HDL-C(mmol/L)0.89 ±0.280.91 ±0.24 LDL-C(mmol/L)3.72 ±0.783.75 ±0.63 TG(mmol/L)1.72 ±0.611.69 ±0.67空腹血糖(mmol/L)5.43 ±0.735.42 ±0.64天冬氨酸氨基轉移酶(U/L) 28.8 ±6.0730.4 ±5.21丙氨酸氨基轉移酶(U/L)31.3 ±5.1929.4 ±6.12谷氨酰轉肽酶(U/L)32.9 ±6.6731.2 ±5.43 BUN(mmol/L)5.29 ±0.675.31 ±0.63 Cr(μmol/L)93.6 ±10.3895.7 ±11.12血鉀(mmol/L)3.7 ±0.213.8 ±0.24血鈉(mmol/L)140.4 ±11.85142.6 ±10.98血氯(mmol/L)106.4 ±8.32105.8 ±7.69

3 討論

QTd 是常規12 導聯體表心電圖上QT 間期的最大值(QTmax)與最小值(QTmin)之差，QTcd 是心電圖導聯校正QTc 變異的量度。目前，QTd 已成為預測室性心動過速、心室顫動和心臟性猝死的重要性指標。正常人心室復極不一致所造成的QTd 很小，而在病理狀態下，QTd 就會明顯增大［5］，測定QTd 較單一測定QT 間期可為臨床評價心室復極不均一性提供更有價值的信息。它作為一種反映心臟各部位復極化的指標，對于冠心病、急性心肌梗死、心肌肥厚、心力衰竭等引起的心肌功能的形態變化，室性心律失常的臨床診斷及預后均有重要意義［6］。

嚴重CHF 患者，由于神經內分泌過度激活，血漿中的兒茶酚胺濃度可顯著增高;這不但降低了心肌β受體密度、毒害心肌、惡化心臟功能，使心衰加重，且易誘發室性心律失常，增高心室顫動和猝死的發生率［7］。動物實驗表明，β1 受體的自身抗體對受體有激動劑樣作用，導致交感過度激活，緩慢而持續地作用于β1 受體，使β1 受體下調，自身抗體對受體的長期刺激作用可以使心力衰竭惡化［2］;同時，β1 腎上腺素受體自身抗體可激活L 型Ca2+通道，引起細胞內Ca2+濃度增加，造成膜電位波動，誘發室性心動過速或心室顫動［3］，可見β1 腎上腺素受體自身抗體均促進了心力衰竭患者室性心律失常的發生。但對β1 腎上腺素受體自身抗體與QTd 關系的研究甚少。本研究結果證實，老年冠心病心力衰竭患者QT 間期延長，QTd 和QTcd 增大，易導致心室肌的復極不一致，引起心律失常;而治療前β1 腎上腺素受體自身抗體陽性與QTd 延長呈正相關，治療后二者間沒有相關性，表明該自身抗體可能通過引起QTd 延長參與冠心病心力衰竭中心律失常的發生。CHF 患者的隨機對照試驗表明β 受體阻滯劑能使心源性猝死的發生率降低40% ～50%［8］;同時，選擇性β1 受體阻滯可與腎上腺素受體自身抗體競爭β1 受體結合的位點，抑制了受體自身抗體所產生的刺激作用［8］。本研究結果顯示，選擇性β1 受體阻滯劑酒石酸美托洛爾，不僅緩解CHF 的癥狀和體征，同時降低患者血清中β1 受體自身抗體的陽性率和QT 間期，有利于抑制和降低心律失常的發生。

［1］ 郭繼鴻，張萍. 動態心電圖學［M］. 北京:人民衛生出版社，2003:760.

［2］ Mari D，Di Berardino F，Cugno M，et al. Chronic heart failure and the immune system［J］. Clin Rev Allergy Immunol，2002，23(4):325-340.

［3］ 陳瑾，胡大一，張麟，等. 卡維地洛對心臟β1、β2 和α1 受體自身抗體及心功能的影響［J］. 中華心血管病雜志，2005，33(6):498-501.

［4］ 崔華，范利，朱平，等.PCI 和CABG 術對高齡慢性冠脈閉塞病變患者QT、QTc 和JT 離散度的影響及與心功能的相關性［J］.心臟雜志，2006，18(1):65-66.

［5］ 王小英，溫雪娟，程曉峰，等.冠心病患者QT 離散度與室性心律失常的關系［J］. 臨床軍醫雜志，2008，36(3):467-468.

［6］ 王乃梅，劉來順，趙曉玲.老年冠心病QT 離散度與室性心動過速的關系［J］.實用老年醫學，2001，15(6):331.

［7］ Newton GE，Parker JD. Acute effects of β1-selective and nonselective β-adrenergic receptor blockade and cardiac sympathetic activity in congestive heart failure［J］. Circulation，1996，94(3):353-358.

［8］ Poole-Wilson PA，Swedberg K，Cleland JG，et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET):randomised controlled trial［J］. Lancet，2003，362(9377):7-13.