以高鈣血癥為首發(fā)表現(xiàn)的老年惡性淋巴瘤1例報告

沈佩玲

1 病例

患者男，80歲，2011年6月16日因“肋骨骨折10 d伴乏力、嗜睡1周余”入院。既往有高血壓、2型糖尿病病史。患者入院前10 d騎車時跌倒致左側多發(fā)肋骨骨折。1年來消瘦13 kg。入院查體:體溫37.5℃，血壓 120/74 mmHg，嗜睡，口齒含糊，計算力減退。右下肢輕癱試驗(+)。無其他神經系統(tǒng)定位體征。頭顱CT示左側額頂葉分水嶺樣梗死。結合癥狀、體征和 CT，診斷“腔隙性腦梗死”。同時，因入院時血鈣3.1 mmol/L，初步診斷“高鈣血癥”，給予降鈣素100 IU肌注，每天2次。入院第3天出現(xiàn)中度發(fā)熱，雙肺濕啰音，CT示雙肺間質增生炎癥，診斷“肺炎”，給予抗生素。對高鈣原因進一步檢查，查尿鈣18.5 mmol/24 h，PTH 0.5 pmol/L，甲狀腺功能正常，尿本周蛋白(－)，堿性磷酸酶(AKP)167 U/L;血尿酸 614μmol/L，尿尿酸 16.4 nmol/24 h，乳酸脫氫酶(LDH)＞3000 IU/L，腫瘤標記物全套中非特異性酯酶(NSE)57.04 ng/m l，其他正常，腹部B超示脾腫大(45 mm×122 mm)，胸部及上腹部CT未見腫大淋巴結和占位病灶。經對癥治療后患者右下肢乏力和肺部體征好轉。應用降鈣素后患者可維持血鈣正常范圍。但患者體溫不退，呈不規(guī)則熱，波動于 36.8～38.3°C，第 13天起出現(xiàn)39.3℃的高熱。隨訪血小板進行性下降(由125×109/L降至18×109/L)，頸部及腹股溝淺表淋巴結迅速增大，進一步行PET、淋巴結穿刺細胞病理提示淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤可能(因血小板顯著減低，未予骨髓穿刺及淋巴結組織活檢術)。自7月1日至10月10日予CHOP方案化療8次(環(huán)磷酰胺400～600mg d1+表阿霉素30～40mg d1+長春新堿1～2mg d1+潑尼松60mg d1～d5，化療周期為10 d，用藥劑量逐次增加)。化療中患者體溫平穩(wěn)，血象恢復正常，淋巴結縮小至不能捫及，精神狀況明顯改善。期間停予降鈣素后血鈣未再升高。病程中曾因出現(xiàn)前間壁心肌梗死及再發(fā)腔隙性腦梗死，暫停化療，待癥狀穩(wěn)定后仍繼續(xù)化療。10月18日復查PET/CT提示淋巴結以及骨骼病灶與前比較有所縮小，提示化療部分有效。10月27日晨患者突發(fā)急性下壁心肌梗死，并最終導致臨床死亡。

2 討論

該患者入院時查體示右下肢輕癱。頭顱CT示有左側額頂葉分水嶺樣梗死灶，腔梗診斷可明確。但患者意識狀態(tài)改變突出，表現(xiàn)為嗜睡、反應遲鈍、語速慢、計算力減退，入院后發(fā)現(xiàn)血鈣明顯升高，需考慮高鈣血癥加重患者精神癥狀。因高鈣可引起諸多全身癥狀甚至心臟驟停可能，故入院后予以積極降鈣處理同時，從以下各方面對高鈣的病因積極排查:(1)攝入過多:包括鈣或維生素D3攝入過多導致腸鈣吸收增加，追問病史后可排除該可能;(2)排泄減少:見于家族性低尿鈣性高血鈣、乳堿綜合征、服用噻嗪類利尿劑、腎功能衰竭等。經病史詢問、24 h尿鈣、腎功能等測定可明確排除該可能;(3)甲狀腺功能亢進和甲狀旁腺功能亢進:患者甲狀腺功能正常，促甲狀腺素減低，不予支持;(4)惡性腫瘤:常見的包括多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、血液系統(tǒng)腫瘤，骨轉移性腫瘤以及其他可分泌溶骨因子的惡性腫瘤，為高鈣的常見原因，需予以考慮;(5)骨折制動引起骨吸收大于骨生成而導致的高鈣，可見于少數(shù)臨床報道。該患者入院前有骨折病史，需排除其他病理情況后考慮;(6)其他少見的原因:肉芽腫性疾病，急性壞死性胰腺炎和橫紋肌溶解癥恢復過程中，腎上腺皮質功能減退癥等[1-3]。該患者有消瘦、發(fā)熱，NSE、血尿酸及AKP升高，脾腫大，高度懷疑惡性腫瘤，尤其血液系統(tǒng)腫瘤可能，行PET及淋巴結穿刺活檢術后，明確惡性淋巴瘤診斷。遺憾的是該患者未進一步行淋巴結組織活檢明確病理分型。

惡性淋巴瘤多見于中青年，老年淋巴瘤少見，且預后差，死亡率高。謝海雁等[4]曾作507例非霍奇金瘤病例分析報道，其中＞75歲非霍奇金瘤占總病例數(shù)的10.7%(54/507)，5年生存率僅為19.8%，8年生存率為0。而以高鈣血癥為首發(fā)表現(xiàn)的非霍奇金淋巴瘤更為少見，是預后不佳的警示。戴廣海等[5]報道13例惡性腫瘤合并高鈣血癥的中位生存期僅為1.07月(0.47～5.1月)。

高鈣血癥約占所有腫瘤患者的10%左右。引起高鈣血癥的腫瘤以肺癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤最常見，三者合計約占50%，其他實體癌多為鱗狀細胞癌或腎癌;淋巴瘤和白血病極少引起高鈣血癥，其中某些類型的B細胞淋巴瘤引起高鈣血癥實屬罕見。2011年 Chinen等[6]曾報道1例以高鈣血癥為首發(fā)癥狀的血管內淋巴瘤，建議雖較罕見，但仍需將淋巴瘤可能納入引起高鈣血癥的病因范圍。惡性腫瘤引起高鈣血癥的原因包括[2-3]:(1)癌瘤骨轉移，使骨質破壞，骨鈣直接進入血液;(2)腫瘤分泌異源性促甲狀腺素(PTH)或PTH相關性多肽(PTHrP);(3)腫瘤分泌除PTHrP或PTH以外的其他促進骨質吸收的物質[如前列腺素E2、IL-1、轉化生長因子α、內源性1，25(OH)2D3等]。目前國外已有數(shù)例報道在淋巴瘤患者中發(fā)現(xiàn)可能與PTHrP相關的高鈣血癥。2008年 Nadella等[7]在動物模型中推測多種細胞因子綜合作用導致高鈣血癥，其中PTHrP水平升高在T細胞淋巴瘤高鈣血癥的形成中起核心作用。2011年 Hong等[8]報道1例較為罕見的彌漫性大B細胞淋巴瘤合并高鈣血癥，并證實患者 PTHrP水平明顯升高。

高鈣血癥可引起神經肌肉癥狀、消化道癥狀、精神癥狀、心血管癥狀等全身性表現(xiàn)，并可導致消化性潰瘍、急性胰腺炎、間質性腎炎甚至可激活凝血系統(tǒng)，導致血栓形成[9]。在積極降鈣治療的過程中，需要有目的地預防或觀察上述病理情況。該老年患者，起病表現(xiàn)為腔隙性腦梗死，除了考慮基礎高血壓、糖尿病因素影響外，不排除與高鈣血癥的潛在聯(lián)系。

高鈣血癥提示腫瘤晚期，預后不良。該患者經化療后未能完全緩解，且在病程中又相繼出現(xiàn)了數(shù)次心肌梗死、再發(fā)腦梗死等血栓形成性疾病，最終在發(fā)病4月后死亡。該老年患者，基礎疾病較多，起病初期因骨折、腔隙性腦梗死、肺炎等伴發(fā)疾病在一定程度上轉移了醫(yī)療的重心;而腫瘤進展迅猛，從血象正常、淺表淋巴結陰性到血小板顯著減低，全身多處淺表淋巴結顯著腫大僅不到2周時間。在疾病初期，如能對高鈣血癥足夠重視，盡早明確診斷方向，則有可能為患者爭取到骨髓穿刺和淋巴結活檢的機會，完善化療方案，延長患者生命。

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[6]Chinen Y， Nakao M，Suqitani-Yamamoto M，etal.Intravascular B-cell lymphoma with hypercalcemia as the initial presentation[J].Int JHematol，2011，94(6):567-570.

[7]Nadella MV，Kisseberth WC，Nadella KS，etal.NOD/SCIDmousemodel of canine T-cell lymphoma with humoral hypercalcaemia ofmalignancy:cytokine gene expression profiling and in vivo bioluminescent imaging[J].Vet Comp Oncol，2008，6(1):39-54.

[8]Hong H，Hayashi T，Haqiwara K，etal.Hypercalcemia associated with parathyroid hormone-related protein(PTHrP)in a patient with diffuse large-type B-cell lymphoma(DLBCL)[J].Gan To Kaqaku Ryoho，2011，38(11):1881-1884.

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