兒童激素耐藥型腎病綜合征及其藥物治療簡況

王志敏，李志強

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是小兒常見的原發性腎小球疾病，大部分NS對激素治療敏感，少數不敏感者，稱之為激素抵抗型腎病綜合征或激素耐藥型腎病綜合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）。 SRNS 占所有NS患者的10%～20%，由于持續性水腫、高脂血癥、高血壓、血栓以及感染可最終引起腎功能衰竭，甚至導致病死，長期積極的治療包括能夠使20%～80%的患者徹底或部分緩解[1]。

1 SRNS及其常見病理類型

1.1 SRNS的定義 尚未統一，國內外明確的概念有三種：①中華醫學會兒科學分會腎臟病學組對潑尼松1．5～2 mg/kg·d治療8周尿蛋白仍陽性者；②國際兒科腎臟病協會（international study of kidney disease in children，ISKDC）則以潑尼松60 mg/m2·d，分次口服4周，繼以潑尼松40 mg/m2，間斷用藥4周后尿蛋白仍為陽性，作為判斷SRNS的標準；③國際權威教材《尼爾遜兒科學》以潑尼松 1．5～2 mg/kg·d，分次服用4周，尿蛋白仍為陽性，作為SRNS的判斷標準。近期中華醫學會兒科學分會腎臟病學組制定的《兒童常見腎臟疾病診治循證指南（試行）（三）激素耐藥型腎病綜合征診治指南》的定義為：SRNS是指以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽性，除外感染、遺傳等因素所致者[2]。此定義雖與以往的概念不同，但是經過國內專家的臨床實踐與國外的循證證據，對初次發生的SRNS，有90%的患者在4周內經糖皮質激素可達到完全緩解，多數患者在治療的第2～3周達到完全緩解。因而不能以低于10%患者未達到緩解而繼續使用4周的糖皮質激素，從而導致部分患者出現的糖皮質激素潛在相應的不良反應。

1.2 SRNS的兒童常見病理類型 以非微小病變為主包括局灶節段性腎小球硬化 （FSGS）、系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）、膜增生性腎小球腎炎（MPGN）、膜性腎病（MN）。微小病變（MCD）初治時只有少部分患者出現激素耐藥，免疫熒光以IgM或Clq沉積為主的NS患者常出現激素耐藥[2，3]。

2 藥物治療

2.1 無病理檢查的SRNS的治療 明確診斷為SRNS后，應積極爭取腎活檢，根據病理類型采取針對性治療；不能行腎活檢者，國內的指南推薦激素采取序貫治療，先給予大劑量甲基潑尼龍沖擊治療l療程，如果尿蛋白轉陰，潑尼松按激素敏感方案減量；如尿蛋白仍陽性者，激素逐漸減量的同時再加用免疫抑制劑。激素序貫治療的益處一方面減少激素的用量與治療時間，也避免了加用免疫抑制劑帶來的可能不良反應。具體方法：激素序貫療法與環磷酰胺（CTX）沖擊治療（即激素口服→沖擊→CTX沖擊）。激素序貫療法：2 mg/kg·d治療4周后尿蛋白仍陽性時，可考慮以大劑量甲基潑尼龍（15～30 mg/kg·d），1 次/d，連用 3 d 為 1 療程，最大劑量不超過1 g。沖擊治療1療程后如果尿蛋白轉陰，潑尼松按激素敏感方案減量；如尿蛋白仍陽性者，應加用免疫抑制劑，同時隔日晨頓服2 mg/kg潑尼松，隨后每2～4周減5～10 mg，隨后以一較小劑量長期隔日頓服維持，少數可停用[1，2]。

2．2 根據不同病理類型的治療方案[2]

2.2.1 MCD ①CTX：為首選藥物，靜脈CTX沖擊治療較口服CTX效果更佳；②環孢素（CsA）：療效尚不肯；③其他：國內有學者認為雷公藤總甙（TG）對SRNS-MCD可能有效。

2.2.2 FSGS 兒童FSGS約25%～30%5年后進展至慢性腎衰竭，蛋白尿是FSGS進展的重要因素，因此藥物治療旨在控制蛋白尿。可選擇的藥物有：①CsA：目前為首選藥物，治療后 （至少應用3個月），36%SRNS-FSGS患者完全緩解，57%部分緩解，在蛋白尿完全緩解后，CsA應逐漸減量，總療程1～2年；②激素聯合 CTX治療：大劑量MP沖擊1～3個療程后，序貫潑尼松口服聯合CTX靜脈治療 （療程0.5～1年），43%的患者獲完全緩解；ISKDC不推薦口服CTX用于SRNS-FSGS的治療；③他克莫司（TAC）：是一種更為安全、有效的免疫抑制劑，免疫抑制作用是CsA的10～100倍，不良反應較CsA少，對經濟條件許可的患者推薦可考慮選用[3]；④其他：尚有以長春新堿（VCR）沖擊、利妥昔單抗（Rituximab）靜脈滴注和嗎替麥考酚酯（MMF）口服等治療的報道。

2.2.3 MsPGN 目前國內外尚缺乏有效的治療方案，可參考選用靜脈CTX沖擊等治療。

2.2.4 MPGN 本型進展為終末期腎功能衰竭比率較高，可選用大劑量MP沖擊序貫潑尼松和CTX沖擊，也可以考慮選用其他免疫抑制劑，如CsA、TAC或MMF。

2.2.5 MN 兒童MN很少，缺乏治療經驗，可參照是成人方案。

3 新型免疫抑制劑的應用

3.1 利妥昔單抗 是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體。該抗體與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細胞，但在造血干細胞、后B細胞、正常血漿細胞，或其他正常組織中不存在。利妥昔單抗與B淋巴細胞上的CD20結合，并引發B細胞溶解的免疫反應。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒性和抗體依賴性細胞的細胞毒性。該藥最早于2002年報道用于成人MN的治療，2009年Nakayama等[4]報道對2例SRNS兒童進行靜脈滴注利妥昔單抗375 mg/m2治療，都達到完全緩解。Gulati等[5]對33例SRNS患者進行2～4個療程的利妥昔單抗治療，結果全緩解9例（27.7%），部分緩解 7例（21.2%），無效 17例（51.5%）。隨訪（21.5±11.5）個月，15例獲持續緩解。他們認為利妥昔單抗是治療SRNS是安全和有效的藥物。利妥昔單抗用法為375 mg/m2，單次靜脈滴注，復發可靜脈注射第2次；或1次/周，連續使用4次。目前有關利妥昔單抗是治療SRNS的報道病例數不多，其確切的應用價值尚待觀察。

3.2 他克莫司（tacrolimus，TAC） TAC又名 FK506，其與細胞性蛋白質（FKBPl2）相結合形成FKBPl2-他克莫司復合物，可專一性地結合以及抑制T細胞神經鈣蛋白的活性，從而抑制T細胞的活化作用以及T輔助細胞依賴B細胞的增生作用。TAC和CsA同屬鈣調神經磷酸酶抑制藥，以往多數的研究表明，應用CsA治療成人和小兒SRNS的是一種較為理想的方式，近來TAC有逐漸取代CsA的趨勢。TAC最早于1993年用于治療兒童SRNS，但僅有4例。2009年國內報道了TAC對23例SRNS患者的總緩解率達60.9%[6]。2010年Roberti和 Vyas[3]報道了對19例SRNS患者的治療結果及隨訪結果，19例患者腎臟病理為：FSGS 10例、C1q腎病4例、MN2例、MPGN1例、MCD1例、IgAN1例。該組19例有8例分別使用過CTX、CsA、利妥昔單抗，均無效。他們單獨使用TAC 0.1 mg/kg，2 次/d，調整血藥濃度 5～8 ng/ml，待完全緩解或部分緩解后繼續使用1年，逐漸減量并停藥。治療3周至3個月，11例完全緩解（58%），6例部分緩解（32%），無效 2例（9%），總緩解率達 89%（17/19）。 隨訪 17～111個月，10例持續完全或部分緩解，7例進入終末期腎病。治療中有3例出現急性腎損傷，停用TAC后恢復。表明TAC是治療SRNS有效和安全的藥物。

3.3 嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF） MMF是高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，后者是嘌呤合成的經典合成途徑中的關鍵酶之一，MMF對淋巴細胞的抑制有高度的選擇性，對其他細胞（如精細胞、成纖維細胞等）的抗增殖效應較弱。除此之外，該藥還能抑制單核細胞增殖，誘導分化，減輕炎癥反應。Mello等[7]對42例對激素和CTX抵抗的SRNS進行為期6個月的分組對照治療（根據治療前是否應用過CsA分組），完全緩解率分別為20.6%和27.8%，部分緩解率分別為38.6%和33.3%，無效率分別為41.2%和38.8%，表明MMF對SRNS有一定療效，并與治療前是否使用過CTX無關。Li等[8]對24例2歲以下的 SRNS 給予 MMF 聯合激素治療，MMF 25～30 mg/kg·d，治療6～12個月，逐漸減少潑尼松劑量。結果，完全緩解15例，部分緩解6例，無效3例，表明MMF可作為2歲以下兒童SRNS治療的有效手段。

總而言之，小兒NS治療仍然面臨挑戰，SRNS的治療仍然是世界兒童腎病工作者的難題之一[9]。潑尼松對初發的NS、激素敏感的NS的治療，作為一線藥物已達成共識，但是對難治性NS，如激素依賴、SRNS、頻發復發以及潑尼松帶來嚴重不良反應的患者如何處理仍有爭議，盡管報道文獻較多，但是因缺少多中心對照研究及病例數較少，從循證醫學角度看，證據水平和推薦等級都較低[9]。而對于SRNS患者，國內外較為一致的意見是首先爭取腎活檢病理檢查，有條件進行基因分析以避免盲目用藥導致的不良反應[9，10]。對FSGS病例，給予甲基潑尼龍沖擊，通常需要配合使用鈣調神經磷酸酶抑制藥，主要是CsA，但近來更青睞TAC。CTX沖擊盡管也可用于SRNS治療，但是效果較鈣調神經磷酸酶抑制藥差，MMF和利妥昔單抗對FSGS的治療效果低于對激素敏感的NS。Husen等[10]呼吁用前瞻性、多中心、大樣本的對照研究結果來規范SRNS的治療。

[1]夏正坤，金 玉，鹿 玲.兒童常見腎臟疾病診治循證指南（試行）解讀（三）[J]. 中華兒科雜志，2010，48（1）：76-77.

[2]中華醫學會兒科學分會腎臟病學組.兒童常見腎臟疾病診治循證指南（試行）（三）[J]. 中華兒科雜志，2010，48（1）：72-75.

[3]Roberti I，Vyas S.Long-term outcome of children with steroidresistant nephrotic syndrome treated with tacrolimus[J].Pediatr Nephrol，2010，25（6）:1117-1124.

[4]Nakayama M，Kamei K，Nozu K，et al．Rituximab for refractory focal segmental glomerulosclerosis[J].Pediatr Nephrol，2008，23（3）：481-487.

[5]Gulati A，Sinha A，Jordan SC，et al.Efficacy and safety of treatment with rituximab for difficult steroid-resistant and-dependent nephrotic syndrome:multicentric report[J].Clin J Am Soc Nephrol，2010，5（12）:2207-2212.

[6]夏正坤，劉光陵，高遠賦，等.他克莫司在兒童腎病綜合征中的應用[J]. 中華腎臟病雜志，2009，25（3）：187-190.

[7]Mello VR，Rodrigues MT，Mastrocinque TH，et al.Mycophenolate mofetil in children with steroid/cyclophosphamide-resistant nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol，2010，25（3）:453-460.

[8]Li Z，Duan C，He J，et al.Mycophenolate mofetil therapy for children with steroid-resistant nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol，2010，25（5）:883-888.

[9]Manrique RS，Fernandez CM，San JS.Pharmacotherapeutic review and update of idiopathic nephrotic syndrome in children[J].Pharm World Sci，2010，32（3）:314-321.

[10]Husen M，Kemper MJ.New therapies in steroid-sensitive and steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol，2011，26（6）:881-892.