中心靜脈-動脈血二氧化碳分壓差在液體復蘇中的應用

余國寶，袁 寧 ，艾宇航

（1.江西湘雅萍礦合作醫院重癥醫學科，江西 萍鄉 337000；2.中南大學湘雅醫院重癥醫學科，長沙 410008）

對于重癥及高風險外科術后的病人來說，充足的組織灌注是機體正常氧合所不可缺少的一部分，當氧耗與氧需達到平衡時，才能滿足機體正常氧合，其判斷指標是氧供與氧攝取率［1］。在某些情況下，當氧供不能達到氧需求時，就會產生組織缺氧，最終導致器官衰竭。因此，早期識別和糾正組織低灌注是非常重要的，可能改善病人的預后，當然組織灌注取決于心輸出量及組織的氧供［2］。然而，表面上正常的微循環指標，并不能保證有足夠的氧供及充足的組織灌注［3-4］，而且氧合指標基本上與無氧代謝無關，有時由于組織微循環利用攝取氧障礙，組織缺氧是存在的，但是氧合指標卻是正常的［5］，這就導致了用氧合這個指標去衡量組織灌注狀況的不準確性，例如低氧耗可能是由于某種原因（如膿毒癥，低血容量性休克）導致的組織低灌注，也有可能是沒有缺氧時氧需求的減少，而且獲得關于組織灌注及氧合的指標是非常困難的［6］。況且在重癥監護室及外科術后病人要想得到反應組織灌注及氧合情況的指標，必須要進行有創操作，所以，用組織二氧化碳（CO2）產生量作為衡量組織灌注的一個特異性指標是目前的一個研究熱點，實驗室研究也支持這點。實驗方法的基礎是:氧耗下降——機體低灌注時有氧呼吸產生的CO2量減少，雖然無氧呼吸也會產生CO2，但是無氧呼吸產生的量遠比有氧呼吸產生的少。已經被證實CO2分壓的升高比其他常規指標（血乳酸）能更早、更好地反應組織灌注，盡管其原因仍不明［7］。組織CO2分壓能反映出代謝相對旺盛的器官（心臟、腎臟、腦）因灌注不良所引起的代謝改變，同時獲取組織CO2分壓值在臨床上可操作性要更好（通過舌下腺及皮膚）［8］。筆者通過研究組織CO2分壓產生的基礎，探討在臨床及實驗室研究中利用CO2分壓是否能夠作為一個很好衡量血流動力學對細胞代謝影響的指標。

1 組織CO2分壓升高的生理學基礎

CO2是組織代謝產物，它的擴散系數是氧氣的20倍，它在血液中由紅細胞攜帶轉運，大部分是以碳酸氫鹽的形式存在（CO2+H2O—H+HCO3-），當紅細胞中HCO3-和H+濃度上升時，HCO3-彌散到血漿中，而由于H+是一個相對不容易滲透陽離子，則繼續留在紅細胞內［9］。在生理的狀態下（合適的體溫、pH及氧飽和度情況下），CO2含量和CO2分壓基本上成直線關系（PCO2=kCCO2），所以用 CO2分壓來取代 CO2含量是可靠的［9］。Fick定律應用于 CO2的測量時，CO2的計算公式為:

CO2總量=心輸出量×（混合靜脈血CO2含量-動脈血CO2含量），當用CO2分壓取代CO2含量時，公式轉變為：CO2總量=心輸出量×（混合靜脈血CO2分壓-動脈血 CO2分壓）/k。

在生理狀態下，k被認為是一個恒定不變的系數。因為動脈血CO2分壓會隨著心輸出量的變化而變化，所以當測量組織CO2分壓時會用到CO2分壓間隙，即混合靜脈-動脈CO2分壓差［（venous-toarterial carbon dioxide diffeence，P（v-a）CO2］。 CO2分壓間隙=k×CO2總產生量／心輸出量。從上面的公式中可以看出，CO2分壓間隙是由系數k、CO2產生總量及心輸出量共同決定。CO2分壓與總CO2產生量的關系受到組織代謝性酸中毒程度的影響，因為它們兩者之間的關系并不是完全的直線關系而是曲線關系。當代謝性酸中毒時，CO2+H2O—H+HCO3-中CO2解離曲線向右移；當CO2含量是固定不變時，CO2分壓會升高。因此當組織低灌注時，k系數不再是恒定不變的，因為代謝性酸中毒的原因，k系數變大，而CO2含量卻減少了，所以說影響到CO2分壓間隙的都是因為影響了心輸出量。在有氧的條件下，CO2總產生量與O2耗量是正相關的，CO2總產生量=R×O2耗量，R是呼吸商（在0.7～1.0的范圍內波動），取決于機體代謝的情況。因此，當氧耗量恒定不變時，機體利用葡萄糖供應能量時比利用脂肪供能時CO2產生的能量會增多。相應的，根據Fick公式，CO2分壓間隙與CO2總量呈正比，與心輸出量呈反比。當氧耗與CO2總產生量都處于穩定狀態時，心輸出量下降，CO2分壓間隙增高。換而言之，當心輸出量適應氧耗時，當氧耗增加產生CO2增多時，心輸出量及乳酸清除能力會增加，CO2分壓間隙不會升高；反之，當心輸出量降低時，會出現組織低灌注，低血流量不足以將CO2清洗出來，CO2不能完全排出，出現CO2淤滯現象時，CO2分壓間隙會升高。相反，當組織低灌注伴隨氧耗減少時，由于H+與緩沖鹽HCO3-.結合后產生 CO2，會引起 CO2產生量增加［10］。然而在這種情況下，無氧呼吸產生的CO2量彌補了有氧呼吸產生的CO2減少量。因此，CO2總產生量與CO2分壓間隙不至于減少，甚至會增多。然而，k系數在組織低灌注時會增加［10］。盡管CO2總產生量會減少，最終會影響到CO2分壓間隙的主要是組織灌注，也就是心輸出量。

2 CO2分壓間隙是否是組織灌注的指標

主要有2種交叉機制來解釋CO2間隙增高:心輸出量的減少及減少組織低灌注。有研究［11］表明，CO2分壓與心輸出量呈曲線關系，當病人微循環灌注不足、心輸出量降低時，CO2分壓間隙增高，當給予多巴酚丁胺強心，心輸出量達到正常后，CO2分壓間隙又恢復到正常。也有報道證實:心衰的病人CO2分壓間隙會增高［12］。 Bakker 等［11］對膿毒癥休克病人研究表明，CO2分壓間隙與心輸出量呈反比關系，同時也發現CO2分壓間隙的升高只會出現在心輸出量降低的病人身上。在有著相似的氧耗與血乳酸水平的兩組感染性休克病人中，CO2總產生量增加并不一定會引起CO2分壓間隙的升高。

當缺血而不是缺氧時，組織出現灌注不足，靜脈血流量如果已經達到足以有效地清除缺氧的細胞產生的CO2的水平，即使是CO2產生量增加的情況下，CO2分壓間隙也不會升高；相反，即使是組織CO2產生量并不增加的情況下，缺血所導致的組織低灌注會引起CO2蓄積從而使CO2分壓間隙升高。Vallet等［13］研究證實:由于組織缺血導致的氧供減少會導致CO2分壓間隙增高，但當病人微循環血流量得到滿足，而降低的血液中動脈氧分壓導致病人低氧時，盡管也會導致機體氧耗減少，但CO2分壓間隙并不升高，這是因為充足血流量足以將產生的CO2帶走。Nevière等［14］研究發現，當氧供相同時，CO2分壓的升高主要是由于心輸出量的減少，同時CO2分壓間隙的增高主要是由于缺血性灌注不足所致，而不是由于缺氧性灌注不足。這些研究也明確說明了并不是CO2分壓間隙不升高就能排除組織缺氧，因此也強調了用CO2分壓間隙這個指標來評估病人組織低灌注的低靈敏性。令人感興趣的是，Creteur等［15］在研究組織CO2分壓與微循環灌注不足的實驗中發現，微循環缺血性損傷后再灌注損傷與正常的舌下腺組織的CO2分壓有關。

總而言之，這些研究都支持這個觀點:當組織由于血流量不夠導致缺氧發生過程中，血流量的不足是引起CO2分壓升高主要原因。當CO2分壓間隙升高時提示:1）組織缺氧后心輸出量不足以補償；2）毛細血管再灌注及微循環的血流量不夠，不足以將產生的CO2清除帶走。CO2分壓間隙是一個反映組織是否有充足的血流量將CO2清除的一個靈敏指標，而不是反映組織是否缺氧的指標。

3 CO2間隙可以作為反映組織灌注的一個補充性指標

有研究［6］表明:臨床上氧輸送的指標在識別和監測組織低灌注時的作用是有限的。例如:當混合靜脈血氧飽和度下降時，可能是由于心輸出量減少或者是血紅蛋白下降引起的。但是當心輸出量和血紅蛋白都正常時，正常的混合靜脈血氧飽和度并不能排除組織攝氧能力障礙的缺氧［16］。而且當氧耗低于氧需求時，即組織缺氧時，氧攝取率并不能可靠地反映氧供與氧需求的關系。當組織缺氧時，氧耗減少，有氧呼吸產生的CO2會減少，但是無氧呼吸通過緩沖堿作用也會產生一部分CO2，因此CO2產生量的減少幅度會比氧耗的減少幅度要小，從而使得呼吸商增大［17］。Mekontso Dessap 等［6］在對 89 例擁有正常的心臟指數及相似氧供的危重病人進行回顧性分析時，發現當這些病人可能出現缺氧無氧代謝（乳酸＞2 mmol·L-1）時，CO2分壓間隙與動靜脈氧含量差比值（即 P（v-a）CO2/C（a-v）O2能反映呼吸商數值，與動脈血乳酸濃度值相關性好（r=0.57,P＞0.0001），當P（v-a）CO2與動靜脈氧含量差比值＞1.4時提示病人存在高乳酸血癥；同時還發現存在無氧呼吸的病人其CO2分壓間隙增大，相反，實驗組與對照組除了在氧耗方面存在差異性外，其余反映氧攝取指標（混合靜脈氧飽和度、氧供、氧攝取率）都無差異性。

最近，Cushieri等［18］研究發現，當用中心靜脈血標本測定的CO2來取代混合靜脈CO2分壓測量值，得到的動脈中心靜脈CO2壓差 （central venous-toarterial carbon dioxide difference，P（cv-a）CO2）與心輸出量的關系仍然存在。在正常的生理狀態下，P（v-a）CO2正常值為 0.27～0.67 kPa。 Vallee 等［19］在一項前瞻性實驗中發現，根據膿毒癥治療指南將中心靜脈氧飽和度≥70%作為56個膿毒癥休克患者液體復蘇目標，用中心靜脈血標本的CO2測量值來取代混合靜脈CO2分壓測量值時得到的P（cv-a）CO2可以作為一個反映組織灌注的指標。發現當病人存在低灌注（乳酸＞2 mmol·L-1）時，盡管氧攝取率是正常的，P（v-a）CO2是增大的，而且 P（v-a） CO2低的病人比P（v-a）CO2高的病人擁有更高的乳酸清除率、高心臟指數及低SOFA評分。盡管這些實驗結果仍然需要通過進一步的實驗證明其可靠性，但是研究人員仍然認為，使用P（v-a）CO2作為當液體復蘇病人中心靜脈氧飽和度≥70%時，仍然未得到充分復蘇病人的一個很好的補充性指標。

最近筆者用P（v-a）CO2對2組70個存在高風險的外科病人給予個體化目標導向性治療后的預后情況進行分析，記錄了2組病人的心臟指數、中心靜脈氧分壓及P（v-a）CO2，2組病人實驗前的基礎中心靜脈氧分壓差異值[（82±10）%vs（81±9）%，P=0.75）]，基礎 P（v-a）CO2[（7±4 vs 6±2），P=0.20]，差異均無統計學意義。34%的術后病人發生了膿毒癥并發癥，在這些發生了膿毒癥并發癥的病人中，平均中心靜脈血氧飽和度為（78±4）%，最低的中心靜脈血氧飽和度（67±6）%，均低于未發生并發癥的病人，盡管液體復蘇時的液體量及測量得到的心臟指數和氧供是基本上是相同的。中心靜脈氧飽和度的目標分界值是71.0%，中心靜脈氧飽和度＜70%是術后并發癥的發生的獨立性危險因素［OR 4.2 （95%CI 1.1～14.4）,P=0.025]。同時筆者還發現，發生并發癥的病人比未發生并發癥的病人P（v-a）CO2值更大。在中心靜脈氧飽和度≥71%的發生了并發癥的病人中，P（v-a）CO2差顯著高于沒有發生并發癥病人[（1.03±0.27 vs 0.73±0.27)kPa，P＜0.05]。區別中心靜脈氧飽和度≥70%的病人發生與不發生并發癥的ROC曲線下面積是0.785，P（cv-a）CO2的最佳閾值是 0.67 kPa［20］。 根據病人心臟指數及氧供值，筆者推斷，P（v-a）CO2增大說明了病人的血流量不足以將產生CO2帶走。Bakker等［11］研究達成共識，認為感染性休克生存下來的病人比死亡病人P（v-a）CO2要小，盡管他們擁有著非常相似的心臟指數、氧供及氧耗值。正常的P（v-a）CO2值意味著病人心輸出量是夠的，足以將外周組織產生的CO2清除，從而推斷出P（v-a）CO2增大的死亡病人，增加心輸出量是有益的，但是增加心輸出量到正常的高值并不改善病人的預后［21］。

4 組織CO2分壓的測量:外周組織中的測量

有研究［22］表明:休克時內臟器官很容易受損，在低灌注時組織中CO2分壓的升高會影響所有的組織。胃內壓力的測定被認為是一個評估內臟器官灌注情況的敏感指標，胃中CO2分壓的水平能反映組織中的CO2分壓的含量，然而，病理生理學者認為，黏膜的CO2分壓不能準確地反映組織中CO2分壓的水平［23］。 Levy 等［24］采用胃內 CO2分壓間隙減去溫度校正后的動脈CO2分壓的方法測量了95例危重病人胃中CO2分壓的差值 （病人24 h內不進食，因此可以排除碳水化合物代謝所產生CO2的影響），胃內CO2分壓中以2.67 kPa為閾值，連續24 h內測量胃CO2分壓值，發現其是影響病死率的一個獨立因素（OR=1.57,95%CI:1.10～2.24）。

Marik［25］在對54例血流動力學不穩定的病人進行研究中發現，臨床上以舌下密度法測定組織CO2分壓間隙可以作為組織灌注的一個標志。他們發現，舌下CO2分壓間隙是一個比傳統組織灌注指標（混合靜脈氧飽和度、氧耗、乳酸等）更好的預測指標。在CO2分壓間隙變化的過程中混合靜脈氧飽和度保持相對不變，所以他們認為在臨床治療過程中，舌下CO2分壓間隙的變化可能比乳酸和混合靜脈氧飽和度更敏感。有趣的是，Creteur等［15］在對感染性休克病人研究的過程中也有類似的發現，這些病人通過多巴酚丁胺強心后增加微循環灌注，通過正交偏振光譜進行組織灌注評估，最后得出了這樣的結論:如果微循環是影響舌下CO2分壓的間隙主要因素，那么舌下微循環可以作為膿毒性休克病人監測的一個簡單的非侵入性的指標。

Vallée 等［26］對 46 個早期膿毒性休克病人即感染性休克起病24 h之內和50個微循環穩定的危重癥病人進行研究，研究耳垂的CO2分壓是否可以作為組織微循環評估的一個簡單非侵入性的指標。36 h內所有病人每6 h測定1次耳垂動脈二氧化碳分壓（PC-ACO2）和呼氣末耳垂二氧化碳分壓（PCETCO2）的差異。研究結果顯示:膿毒血癥病人與非膿毒血癥病人相比，PC-ACO2和PC-ETCO2分別相差 1.2 kPa（敏感性 86%，特異性 93%）和 2.13 kPa（敏感性82%，特異性87%）。他們還發現，與死亡病人相比，存活病人的PC-ACO2和PC-ETCO2都有所降低，然而傳統意義上的微循環參數（心輸出量、中心靜脈壓和中心靜脈氧飽和度）卻沒顯著差異。為了排除來自大循環對微循環的損害，學者們還研究了耳垂微循環在液體復蘇期間的血流量，發現微循環血流量和CO2分壓間隙的變化關系；還發現微循環的改善與CO2分壓的顯著下降具有相關性，從而證實了血流量是決定組織CO2分壓間隙變化的主要因素。值得注意的是，盡管在對液體復蘇無反應的條件下大循環的各項參數均未變化，但是仍然能發現CO2分壓間隙降低，這也就證實了前期學者所提出的微循環與大循環之間是相互獨立的［27］。

Barros等［28］通過經典的放血法構建 Wiggers狗動物模型，結果顯示:P（v-a）CO2可以作為評估胃CO2分壓與動脈血CO2分壓之間的差值的依據。事實上，與正常使用的羥乙基淀粉或乳酸鹽液體進行液體復蘇的狗相比，以高張力羥乙基淀粉液體復蘇的狗組織中P（v-a）CO2更高。相比使用羥乙基淀粉處理動物，使用高張力羥乙基淀粉處理會使P（v-a）CO2遠遠高于 0.80 kPa。這就表明 P（cv-a） CO2可以作為組織與動脈CO2分壓間隙的標志。

5 P（v-a）CO2的臨床應用

綜上所述，P（v-a）CO2可以作為一個反映組織灌注的指標，說明了組織有足夠的血流量將組織產生的CO2清除，而不是作為反應組織缺氧的指標。對于一個表面上微循環指標（包括中心靜脈氧飽和度）正常的病人，早期的 P（v-a）CO2增高，說明組織血流量是不夠的，不足以將組織產生的CO2清除。考慮到組織代謝情況，P（v-a）CO2增大時可以提醒臨床醫生增加心輸出量，改善組織灌注。然而，切記當沒有證據提示病人存在局部缺血時，提高心輸出量到一個異常大的值對患者預后并無益處。盡管正常的P（v-a）CO2提示病人局部血流是足夠的，但是臨床醫生應謹記有著高的心輸出量和正常的P（v-a）CO2并不能排除局部的組織缺血，因為P（v-a）CO2與心輸出量是曲線關系，心輸出量發生比較大的變化并不是必定會引起 P（v-a）CO2的改變［29］。 換而言之，提高病人心輸出量到一個高的水平需謹慎。

6 結論

在重癥病人和高風險的外科手術病人的管理上，早期識別及糾正組織低灌注是最基礎的。有創或無創操作獲得的P（v-a）CO2可以作為一個用來衡量組織是否有足夠的血流量將過多的CO2清除指標。P（v-a）CO2升高主要是由于組織灌注不足引起組織損傷。實驗室及臨床數據都證明P（v-a）CO2可以用來評估那些表面上大循環指標正常病人的組織灌注的整體情況。而且，P（v-a）CO2的監測可以作為一個當容量負荷參數已經達到最佳狀態時，判斷組織是否有充足的血流量提供機體代謝的指標。

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