運動與下丘腦能量代謝調控中樞程序化形成機制的研究進展

焦廣發，劉 徽，王海英，謝永濤

（河北體育學院，石家莊 050041）

近年來，營養程序化理論（nutritional programming）和代謝程序化理論（metabolic programming）是解釋能量代謝機制活動早期改變，以及這些改變導致的長期效應的主要生物學理論。下丘腦是中樞能量調控系統的重要組成部分，下丘腦內多個核團參與機體能量代謝調節活動，因此下丘腦是能量代謝程序化機制形成的關鍵部位。成年期的能量代謝異常（肥胖）可能是由于早期下丘腦神經元形成、神經功能、神經元細胞核或攝食通路受損，造成早期永久性的重新程序化食欲系統（促食欲通路），導致成年期的能量代謝異常［1］。運動是維持能量平衡的重要機制，通過消耗機體內的能量可以改變中樞內能量代謝調節的狀態，進而引起不同器官和組織細胞內相關基因表達的變化。因此，運動可能通過下丘腦能量代謝調控中樞參與程序化機制的早期形成，本文對這一研究進行綜述，為認識運動在機體正常和異常能量代謝調節活動中的作用提供理論依據。

1 程序化理論生物機制

在發育的關鍵時期，有害的外界環境因素將會產生長期持續的影響，而在非關鍵時期，這些有害的刺激產生的影響卻是可逆的。針對這一生物學現象，學者提出了“營養程序化”的概念，即在發育關鍵或敏感時期的營養狀況將對機體或各器官功能產生長期乃至終生的影響，其機制是由于早期營養環境刺激機體產生組織細胞的適應性選擇或者母細胞增殖分化，從而使組織細胞數量或比例永久性地發生改變［2］。

目前研究認為成年人以肥胖、糖尿病、高血壓、心血管疾病為主要表現的代謝綜合征可能是在胚胎或嬰幼兒時期代謝程序化異常導致的。代謝程序化可能通過以下幾種機制發揮作用［3］：早期營養誘導器官結構的改變；細胞數目的改變；克隆選擇；代謝分化；肝細胞多倍體的形成。綜合分析，程序化可能通過外界因素直接和間接的作用影響嬰兒的代謝活動，并在后期環境因素刺激作用下改變機體正常的能量代謝調節活動［4］。動物實驗發現，對于能量代謝程序化的研究中，雄性大鼠更容易出現成年后的異常［5］，而機體某些基因表達存在性別差別，這說明基因的早期選擇性表達或沉默與成年期的代謝異常存在長期聯系。

通過對不同鼠齡肥胖大鼠運動后體內脂肪含量變化的研究發現，幼齡大鼠在長期運動后體重和體內脂肪含量并沒有出現嚴重的反彈現象［6］，因此可以推測下丘腦以及相關基因的改變可能參與這一現象的生物學機制。這說明特殊時期的運動對機體能量平衡調控系統具有長期穩定的程序化影響。通過對基因缺陷型和非基因缺陷型（飲食誘導）肥胖大鼠的實驗研究發現［6－7］，早期運動對基因改變導致的肥胖可以減少體內脂肪含量，而非基因改變的肥胖大鼠這種效果較差，提示運動在早期對程序化的作用較強，對肥胖的發病進程有程序化性的影響。

2 下丘腦與能量代謝調控

眾多學者都認識到確定發育重要過程中機體的基因變化是胎兒生長發育的基礎，也是了解兒童時期體成份以及程序化假說的基礎［8］。下丘腦是機體能量代謝平衡調節的中樞，通過分泌多種神經肽完成調節活動，當神經肽分泌異常時就會導致攝食活動的異常，促使肥胖的形成。下丘腦早期結構和功能的改變可能是程序化發生的基礎。

下丘腦內參與機體能量平衡調節的有關核團和區域有弓狀核（ARC）、腹內側核（VMH）、背內側核（DMN）、室旁核（PVN）和下丘腦外側區域（LHA）。這些核團和區域協同合作，相互影響，構成了一個復雜的“食欲調節網絡（ARN）”。下丘腦ARC 由于其特殊的解剖學結構，可能是外周能量調控信號經血液進入腦的初級調控靶點［9］。下丘腦內調節功能主要通過黑皮素系統和神經肽Y（NPY）系統實現。黑皮素系統主要包括阿片－促黑素細胞皮質素原（POMC）神經元、POMC、促黑激素（MSH）和黑色素皮質激素受體（MC－R），該系統在攝食和能量調控中起抑制食欲和增加分解代謝的作用［10］。下丘腦附近（第三腦室）的神經元祖細胞在神經因子的作用下增殖分化為下丘腦神經元細胞，這也為在外界環境因素作用下能量平衡調節機制程序化的改變提供了額外的途徑［11－13］。

下丘腦內分子適應機制是早期程序化的重點，這方面的研究不僅可以解釋程序化的發生部位和機制，也可以回答一個存在很久的疑問即是分子機制還是遺傳因素主要參與程序化過程［14］。下丘腦能量代謝調控中樞的程序化改變可能是全身能量平衡機制的核心。下丘腦神經肽在調控能量平衡活動中發揮重要的生理作用，運動刺激可以對神經肽的分泌及基因表達產生影響，參與中樞內代謝程序化的形成。

3 運動對下丘腦能量調控中樞的影響

運動對健康的作用也體現在對腦結構和功能上的影響。在發育的關鍵時期，多種涉及攝食的下丘腦核團形成［15］。下丘腦能量調控通路程序化包括形成與攝食和代謝調節相適應的機制，外周的激素和因子也參與這一過程，而下丘腦是這一機制的重要環節［16］。神經系統的發育過程具有特殊的階段性和可塑性，大鼠下丘腦神經元在出生后3周左右發育基本完成，這說明下丘腦內的能量調控程序化機制的形成在出生后會受到包括運動在內的多種因素的影響。

下丘腦分泌的多種神經肽是調節食欲和能量平衡的主要物質，根據作用性質可以將這些神經肽分為兩大類，即促食欲神經肽和厭食欲神經肽。運動對攝食活動有著顯著的影響，但不同強度的運動對食欲的影響并不一致。在一次低強度短時間的運動后，攝食活動增強，同時機體內促食欲神經肽升高，但隨著運動時間的延長或運動強度的增大，機體內厭食欲神經肽的水平也會升高，因此會出現運動后攝食活動下降的現象。而在長期大強度持續運動中和運動后，機體內厭食欲神經肽一直保持較高水平，機體出現攝食減少和體重下降的現象［17］。對于長期中等強度的運動后機體攝食活動的變化并沒有統一的觀點，不同研究中神經肽水平相差較大，這可能與運動干預條件有所差別有關。

下丘腦能量調控中樞的程序化受胚胎期甚至成年后多種環境因素的影響，能量平衡的程序化改變也不僅受有害因素的影響，也可能包括通過運動降低體內脂肪改變程序化。運動等干預措施停止或隨著時間的延長，肥胖患者的體重又會回到干預前的水平，出現體重反彈現象。研究報道，基因易感性由于不因體重下降而改變，而成為減重后體重反彈的重要原因之一［18］。因此，下丘腦內重要基因的長期程序化改變可能是機體異常能量平衡狀態的生物學機制，而有研究發現運動并沒有改變ob／ob肥胖小鼠下丘腦內脂質的含量［19］，可能也是異常能量平衡狀態程序化存在的條件。

4 運動與下丘腦關鍵基因在程序化形成中的作用

能量平衡的長期程序化與神經內分泌密切相關，下丘腦內主要參與攝食和能量調節的神經肽（神經因子）約有100多種，這些神經肽具有促進／抑制攝食和能量平衡的作用［20］。研究證實，體重增加和減肥后脂肪含量的反彈由下丘腦內攝食和能量代謝平衡網絡調控［21］，說明下丘腦神經肽及其基因改變是早期運動預防肥胖的可能機制。

在能量平衡程序化形成的過程中有多種基因的參與，這些基因也被稱為印記基因（Imprinted genes），下丘腦是印記基因表達的重要部位［22］，而發現病態肥胖的成年人存在包括下丘腦基因在內的多種基因的缺陷。本文根據目前運動與神經肽相關基因研究的現狀，遴選出熱點研究的神經營養因子BDNF，經典的抑制食欲的神經肽POMC 和促食欲的神經肽NPY，分析神經肽基因改變在運動對程序化影響中的生物學作用。

4.1 BDNF

腦源性神經營養因子（BDNF）是一種小分子量堿性蛋白，BDNF在中樞神經系統內廣泛分布。BDNF也是神經內分泌能量代謝調節的整合因子，特別是在能量缺乏的情況下BDNF的表達和分泌會升高［23］。近年來發現BDNF 是對神經元發育有顯著作用的因子，并參與肥胖形成。

BDNF在中樞神經系統發育過程中對神經元的生存、分化、生長和維持神經元正常的生理功能起關鍵作用，同時BDNF也是下丘腦內一種厭食因子。腦室注射瘦素（Leptin）可以使下丘腦VMH 內BDNF表達升高，BDNF可能通過黑皮質素系統途徑發揮調節作用。BDNF 與TrkB 受體有高度的親和力，因此也有研究認為BDNF 的厭食作用可能是通過下丘腦VMH 和DMH 上的TrkB受體完成［24］的。

BDNF對神經元發育十分重要，是一種神經可塑因子，它對突觸的發育具有可塑性。BDNF在發育過程中和發育成熟的下丘腦內均有表達，在下丘腦VMH 最為豐富，在DMH、PVH 和LHA 等核團內也有表達。出生后下丘腦神經元的可塑性變化認為是體重調節的一個重要因素［25］，BDNF對神經可塑性作用說明它可能在早期就影響下丘腦神經元的發育，使中樞的能量代謝調節活動發生改變，參與營養程序化形成過程。

運動可以影響神經系統BDNF 基因的表達。3－4月齡大鼠跑輪運動后中樞神經系統海馬和小腦BDNF 的表達升高［26］，其他運動實驗研究還發現大腦皮層、腰脊髓中BDNF的表達在運動后也升高［27］，但運動對下丘腦中BDNF表達情況的研究尚未見到報道，根據現在的研究情況推測運動可能也會使下丘腦中BDNF的表達升高。

運動對血液中BDNF 的影響較為復雜。健康成年人進行15分鐘臺階運動，運動后25分鐘時血清BDNF出現明顯升高［28］。研究還發現，血清BDNF水平在運動停止后30到50分鐘之間恢復到運動前的水平［28－29］。整體上分析認為，血清BDNF水平在中等強度運動后即刻可出現暫時性的升高，大強度的運動或進行力竭運動后一段時間內也會升高［30］，但血液中BDNF的這種變化維持時間較短。經過長期訓練的男性運動員，血液中BDNF 的含量與普通人群相比，不但沒有升高反而明顯下降［31］。由于各種組織分泌進入到血液中的90%左右BDNF 儲存在血小板內［31］，因此無法準確分析運動對血液BDNF含量影響的機制。

4.2 POMC

中樞黑皮素系統包括多個調節攝食和能量代謝活動的神經肽，其中比較重要的是POMC。下丘腦內POMC 通過PC1／3裂解產生促腎上腺皮質激素（pro－ACTH），再由pro－ACTH 裂解生成α－MSH 和β－MSH。中樞內注射α－MSH可以增加能量的消耗［32］。中樞黑色素皮質激素是重要的攝食調節神經肽，它通過MC－R 發揮作用［33］。通過POMC 的變化可以改變下丘腦內攝食調節的平衡狀態，從而改變食欲和能量代謝平衡的水平。在整個哺乳期內，大鼠下丘腦內的POMC表達一直非常穩定，而在斷乳后還有所升高，而POMC在胚胎第12 天的下丘腦中就發現存在表達［32］。因此，POMC系統在下丘腦能量平衡的程序化機制中發揮重要作用。

POMC系統的代謝過程較為復雜，POMC 裂解過程中不同衍生物在運動后的變化有所差別。采用不同的訓練方式發現，靜力訓練和動力訓練都使大鼠下丘腦POMC 表達水平升高，并且發現靜力訓練還提高了安靜和運動后下丘腦POMC表達水平以及腦內β－內啡肽含量［34］。ACTH 是POMC的裂解產物，ACTH 水平的高低受POMC 的影響，研究發現運動后機體內ACTH 水平升高［35］。這些都提示運動可以對下丘腦POMC系統產生影響，但POMC 對自主活動的影響并不明顯［32］。

MC－4R基因敲除可以阻斷POMC 的信號通路，小鼠表現為肥胖攝食量增多，研究顯示7周齡MC－4R 基因敲除小鼠經過8周的自發運動，體重及體成分未出現異常，并且下丘腦內POMC 和NPY 等神經肽表達基本正常［36］，提示運動可以阻止MC－4R缺失導致的肥胖的易感性。因此，運動可能通過改變POMC系統不同產物的表達水平預防肥胖的形成。斷乳后大鼠進行高脂飼料誘導肥胖，同時進行3周的自由轉輪運動，大鼠內臟脂肪含量較低，同時發現早期運動大鼠的下丘腦ARC中POMC的表達增加，VMN 中MC－3R的表達增加［7］。因此，推測POMC 系統可能是早期的運動長期改變下丘腦內能量代謝狀態的重要基因之一。

4.3 NPY

NPY 是在下丘腦內發現較早的神經肽之一，在哺乳動物的中樞和外周神經系統中都發現NPY 的分布。NPY 在下丘腦的濃度較高，主要分布于下丘腦ARC 神經元，在PVN和DMN 等區域也有少量表達，并通過相互投射形成神經環路［37］。下丘腦內的NPY 主要促進攝食和體重的增加，而在下丘腦以外的部位注射NPY 卻沒有這些功能［38］。NPY 是調節食欲和攝食量重要的神經肽，同時也是在胚胎時期就在下丘腦內表達的神經肽，并且在哺乳期16天左右達到表達高峰［39］。在出生后早期15天，在下丘腦PVN 中注射NPY也會增加大鼠對牛奶的攝入量［40］。這提示出生后的運動可能會對下丘腦內NPY 的表達產生深刻的影響。

近年來，運動對下丘腦內NPY 影響與攝食關系的研究開始增多。經過7天的自由轉輪運動后大鼠下丘腦ARC 和DMH 中NPY 的表達水平明顯升高，但大鼠的攝食量基本正常，推測下丘腦NPY 可能對調節機體由運動所造成的長期能量負平衡有影響［41］。另有研究發現，成年大鼠經過連續6周的運動訓練，血液中NPY 的含量沒有變化，但下丘腦NPY 的蛋白含量下降［42］。綜合各研究結果分析，我們認為不同負荷的運動對NPY 的影響與其能量代謝狀態有密切關系，適宜的運動使NPY 的水平下降，對于體重及能量的平衡有意義，而運動后NPY 的升高對于恢復運動時消耗的能量有幫助。

對于糖尿病大鼠，運動可使大鼠下丘腦內NPY 的表達水平下降［43］，肥胖大鼠短時間運動后血漿中NPY 含量下降，但24小時后下丘腦NPY 表達升高，而在8周的運動后肥胖大鼠血液和下丘腦中NPY 的含量和表達卻并不相同［44］。這些研究提示運動可通過降低NPY 系統的水平改變大鼠的能量代謝調控狀態，這可能是運動治療肥胖和糖尿病的部分生物學機制。

5 展望

在人體生長發育的關鍵時期，下丘腦能量代謝調控中樞程序化的異常是成年后肥胖、糖尿病和高血壓的可能機制。在下丘腦能量調控機制形成的關鍵時期，運動也可能通過影響神經肽基因表達對能量調控的程序化產生長期或特殊的作用，因此需要進一步研究運動的長期作用以及在特殊環境下機體能量代謝活動的適應能力。運動可成為一種在特殊領域的治療方案，用于反轉異常或有害的下丘腦能量代謝程序化狀態，這將為運動干預能量代謝調控機制的形成提供新的思路和方法。

［1］Breton C.The hypothalamus－adipose axis is a key target of developmental programming by maternal nutritional manipulation［J］.Endocrinol，2012（4）：19.

［2］Lucas A.Programming by early nutrition：an experimental approach［J］.Nutr，1998，128（2）：401－406.

［3］Waterland R A，Garza C.Potential mechanisms of metabolic imprinting that lead to chronic disease［J］.Clin Nutr，1999，69（2）：179－197.

［4］Freeman D J.Effects of maternal obesity on fetal growth and body composition：implications for programming and future health［J］.Semin Fetal Neonatal Med，2010，15（2）：113.

［5］Palou M，Priego T，Sanchez J，et al.Metabolic programming of sirtuin 1（SIRT1）expression by moderate energy restriction during gestation in rats may be related to obesity susceptibility in later life［J］.Nutr，2012（5）：1－8.

［6］Bi S，Scott K A，Hyun J，et al.Running wheel activity prevents hyperphagia and obesity in Otsuka long－evans Tokushima Fatty rats：role of hypothalamic signaling［J］.Endocrinology，2005，146（4）：1676.

［7］Patterson C M，Dunn－Meynell A A，Levin B E.Three weeks of early－onset exercise prolongs obesity resistance in DIO rats after exercise cessation［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2008，294（2）：290－301.

［8］Wadhwa P D，Buss C，Entringer S，et al.Developmen－tal origins of health and disease：brief history of the approach and current focus on epigenetic mechanisms［J］.Semin Reprod Med，2009，27（5）：358.

［9］Cheung C C，Clifton D K，Steiner R A.Proopiomelanocortin neurons are direct targets for leptin in the hypothalamus［J］.Endocrinology，1997，138（10）：4489.

［10］Schwartz M W，Seeley R J，Woods S C，et al.Leptin increases hypothalamic pro－opiomelanocortin mRNA expression in the rostral arcuate nucleus［J］.Diabetes，1997，46（12）：2119.

［11］Kokoeva M V，Yin H，Flier J S.Neurogenesis in the hypothalamus of adult mice：potential role in energy balance［J］.Science，2005，310（5748）：679.

［12］Xu Y，Tamamaki N，Noda T，et al.Neurogenesis in the ependymal layer of the adult rat 3rd ventricle［J］.Neurol，2005，192（2）：251.

［13］Fowler C D，Liu Y，Wang Z.Estrogen and adult neurogenesis in the amygdala and hypothalamus［J］.Brain Res Rev，2008，57（2）：342.

［14］Srinivasan M，Patel M S.Metabolic programming in the immediate postnatal period［J］.Trends Endocrinol Metab，2008，19（4）：146.

［15］Bouret S G.Development of hypothalamic neural networks controlling appetite［J］.Forum Nutr，2010（63）：84－93.

［16］Spencer S J.Early life programming of obesity：the impact of the perinatal environment on the development of obesity and metabolic dysfunction in the offspring［J］.Curr Diabetes Rev，2012，8（1）：55－68.

［17］焦廣發，高峰，陳玉娟，等.運動對攝食活動的影響及其神經肽相關機制研究進展［J］.中國運動醫學雜志，2010（4）：498－501.

［18］Herminghuysen D，Vaughan M，Pace R M，et al.Measurement and seasonal variations of black bear adipose lipoprotein lipase activity［J］.Physiol Behav，1995，57（2）：271.

［19］Borg M L，Omran S F，Weir J，et al.Consumption of a high－fat diet，but not regular endurance exercise train－ing，regulates hypothalamic lipid accumulation in mice［J］.Physiol，2012，590（17）：4377.

［20］Orozco－Solis R，Matos R J，Guzman－Quevedo O，et al.Nutritional programming in the rat is linked to longlasting changes in nutrient sensing and energy homeostasis in the hypothalamus［J］.PLOS ONE，2010，5（10）：13537.

［21］Levin B E，Dunn－Meynell A A.Chronic exercise lowers the defended body weight gain and adiposity in dietinduced obese rats［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2004，286（4）：771.

［22］Ivanova E，Kelsey G.Imprinted genes and hypothalamic function［J］.J Mol Endocrinol，2011，47（2）：67－74.

［23］Rothman S M，Griffioen K J，Wan R，et al.Brain－derived neurotrophic factor as a regulator of systemic and brain energy metabolism and cardiovascular health［J］.Ann N Y Acad Sci，2012，1264（1）：49－63.

［24］Komori T，Morikawa Y，Nanjo K，et al.Induction of brain－derived neurotrophic factor by leptin in the ventromedial hypothalamus［J］.Neuroscience，2006，139（3）：1107.

［25］Unger T J，Calderon G A，Bradley L C，et al.Selective deletion of Bdnf in the ventromedial and dorsomedial hypothalamus of adult mice results in hyperphagic behavior and obesity［J］.J Neurosci，2007，27（52）：14265.

［26］Neeper S A，Gomez－Pinilla F，Choi J，et al.Physical activity increases mRNA for brain－derived neurotrophic factor and nerve growth factor in rat brain［J］.Brain Res，1996，726（2）：49－56.

［27］Oliff H S，Berchtold N C，Isackson P，et al.Exerciseinduced regulation of brain－derived neurotrophic factor（BDNF）transcripts in the rat hippocampus［J］.Brain Res Mol Brain Res，1998，61（2）：147.

［28］Tang S W，Chu E，Hui T，et al.Influence of exercise on serum brain－derived neurotrophic factor concentrations in healthy human subjects［J］.Neurosci Lett，2008，431（1）：62.

［29］Gold S M，Schulz K H，Hartmann S，et al.Basal serum levels and reactivity of nerve growth factor and brain－derived neurotrophic factor to standardized acute exercise in multiple sclerosis and controls［J］.J Neuroimmunol，2003，138（2）：99－105.

［30］Rojas V S，Struder H K，Vera W B，et al.Acute BDNF and cortisol response to low intensity exercise and following ramp incremental exercise to exhaustion in humans［J］.Brain Res，2006，1121（1）：59－65.

［31］Nofuji Y，Suwa M，Moriyama Y，et al.Decreased serum brain－derived neurotrophic factor in trained men［J］.Neurosci Lett，2008，437（1）：29－32.

［32］Remmers F，Delemarre－van de Waal H A.Developmental programming of energy balance and its hypothalamic regulation［J］.Endocr Rev，2011，32（2）：272－311.

［33］Flier J S，Maratos－Flier E.Obesity and the hypothalamus：novel peptides for new pathways［J］.Cell，1998，92（4）：437.

［34］張宏，嚴雋陶，徐俊，等.靜力訓練對大鼠β－內啡肽及POMC 基因表達的影響［J］.上海中醫藥大學學報，2003，17（1）：44－46.

［35］Dampney R A，Horiuchi J，McDowall L M.Hypothalamic mechanisms coordinating cardiorespiratory function during exercise and defensive behaviour［J］.Auton Neurosci，2008，142（2）：3－10.

［36］Irani B G，Xiang Z，Moore M C，et al.Voluntary exercise delays monogenetic obesity and overcomes reproductive dysfunction of the melanocortin－4receptor knockout mouse［J］.Biochem Biophys Res Commun，2005，326（3）：638.

［37］Bi S，Kim Y J，Zheng F.Dorsomedial hypothalamic NPY and energy balance control［J］.Neuropeptides，2012（5）：12.

［38］Stanley B G，Chin A S，Leibowitz S F.Feeding and drinking elicited by central injection of neuropeptide Y：evidence for a hypothalamic site（s）of action［J］.Brain Res Bull，1985，14（6）：521.

［39］Singer L K，Kuper J，Brogan R S，et al.Novel expression of hypothalamic neuropeptide Y during postnatal development in the rat［J］.Neuroreport，2000，11（5）：1075.

［40］Capuano C A，Leibowitz S F，Barr G A.Effect of paraventricular injection of neuropeptide Y on milk and water intake of preweanling rats［J］.Neuropeptides，1993，24（3）：177.

［41］Kawaguchi M，Scott K A，Moran T H，et al.Dorsomedial hypothalamic corticotropin－releasing factor mediation of exercise－induced anorexia［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2005，288（6）：1800.

［42］張纓，馮美云，吳昊，等.有氧運動訓練對大鼠下丘腦食欲調節肽的影響［J］.中國運動醫學雜志，2002，21（1）：19－22.

［43］Shin M S，Kim H，Chang H K，et al.Treadmill exercise suppresses diabetes－induced increment of neuropeptide Y expression in the hypothalamus of rats［J］.Neurosci Lett，2003，346（3）：157.

［44］Wang J，Chen C，Wang R Y.Influence of short－and long－term treadmill exercises on levels of ghrelin，obestatin and NPY in plasma and brain extraction of obese rats［J］.Endocrine，2008，33（1）：77－83.