鹽酸二氫埃托啡用于肝癌肝動脈化療栓塞術中鎮痛療效評價

高 銀，周 波，王建華，劉 嶸，錢 晟

肝動脈化療栓塞（TACE）主要通過栓塞腫瘤供血動脈達到使腫瘤缺血壞死，是不能手術切除的中晚期肝癌的首選治療。由于腫瘤主要供血動脈的突然中斷和隨后迅速的腫瘤組織壞死，TACE術中患者即會出現不同程度的疼痛，并且約93%患者在術后12 h內需阿片類藥物進行鎮痛處理[1]。疼痛可以引起一系列復雜的反射性生理反應，影響介入手術操作、治療效果和術后恢復。

鹽酸二氫埃托啡（dihydroetorphine，DHE）是半人工合成的阿片類受體的激動劑[2]，舌下含服吸收迅速，有強效的鎮痛效果，藥物劑量小，作用時間較短，較其他阿片類鎮痛藥不良反應少，無欣快感反應，其成癮潛在性小，可用于各種劇烈疼痛，如晚期癌腫、外傷、手術后、急腹痛等，包括對嗎啡或哌替啶無效者[3]。術前或術中及時有效的疼痛控制有助于術后疼痛的處理及減少阿片類藥物的使用量[4-5]。本研究旨在探討TACE術中應用DHE的鎮痛效果，為減輕肝癌患者TACE術中及術后疼痛及選擇合理的鎮痛提供一種有效的方法。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本方案經過本院倫理委員會批準，選擇2011年12月—2012年10月在我院行介入治療的肝癌患者120例，其中男76例，女44例，年齡37～85歲，平均 55歲，體重 52.5～71.6 kg，平均（63.8±5.7）kg，肝功能Child-Pugh分級A～B級，應用隨機數字表將患者分為DHE組（TACE開始時給予DHE 舌下含服 20 μg，n=60）和對照組（TACE 術前無特殊處理，n=60）。

入選標準：（1）年齡在85歲以下，男、女不限。（2）肝癌診斷標準：① 具有肝硬化以及HBV和（或）HCV 感染[HBV 和（或）HCV 抗原陽性]的證據。②典型的HCC影像學特征：同期多排CT掃描和（或）動態對比增強MRI檢查顯示肝臟占位在動脈期快速不均質血管強化（arterial hypervascularity），而靜脈期或延遲期快速洗脫（venous or delayed phase washout）。③ 血清 AFP≥ 400 μg/L持續 1個月或 ≥200 μg/L持續2個月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及繼發性肝癌等。符合介入治療指征或不接受外科手術的患者[6-7]。（3）病灶 3～8 cm，多發病灶數目3個以內，以消除腫瘤過大、過多所致疼痛對結果的影響。（4）患者術前沒有或僅有輕度肝區疼痛，且不影響生活質量，無需藥物治療。（5）充分告知患者可能發生的不良反應，并簽署知情同意書。排除標準：（1）對嗎啡類鎮痛藥有嚴重過敏史者；（2）有藥物濫用史或長期使用鎮痛藥者；（3）腫瘤直徑 ＞8 cm或腫瘤數目 ＞3個者；（4）有明顯呼吸抑制、呼吸道阻塞、缺氧或支氣管哮喘病史者。（5）有明顯心、肝、腎、腦功能障礙者。

1.2 方法

1.2.1 TACE及用藥方案 介入術前常規準備，監測心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2）、心率（HR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）和呼吸率（R）。采用 2%利多卡因5 ml局部麻醉后穿刺股動脈，插管，微導管超選擇至肝癌供血動脈，用碘油和表柔比星30 mg制成的乳劑進行局部灌注化療栓塞，明膠海綿加強栓塞。碘油用量根據患者和腫瘤情況而定。DHE組患者在TACE開始時即給予舌下含服DHE 20 μg，必要時可加量至40 μg，對照組未予特殊處理。記錄患者的用藥量、碘油用量、呼吸率、心率及血壓變化。

TACE術后，患者出現急性疼痛給予嗎啡10 mg肌內注射或其他鎮痛藥，疼痛未有效緩解可適當加量，至疼痛緩解。觀察術后疼痛程度，視覺模擬評分法（VAS）作術前（T0）及術后 0～12 h（T12）、12～24 h（T24）、24～48 h（T48）的 VAS 評分，記錄患者主觀舒適度評分（BCS）及術后24 h內主動要求鎮痛的人數和總用藥量，鎮痛藥用量換算成嗎啡當量進行統計學比較。

1.2.2 疼痛程度及評價指標 采用國際推薦使用的對患者的疼痛程度（VAS）進行評估[8-9]。如：0 為無痛，10為劇烈疼痛，1～3為輕度疼痛，4～6為中度疼痛，7～10為重度疼痛。 患者 BCS[10]：0分為持續疼痛；1分為安靜時無痛，深呼吸或咳嗽時疼痛嚴重；2分為平臥安靜時無痛，深呼吸或咳嗽時輕微疼痛；3分為深呼吸時亦無痛；4分為咳嗽時亦無痛。

1.3 統計學處理

2 結果

所有研究對象術中神志清醒，均順利完成TACE術。DHE組1例術中發生輕度迷走神經反射，心率減慢、血壓下降，給予阿托品及時處理后恢復，其余患者術中各項生命指標均正常而平穩，術中DHE組無明顯呼吸抑制、頭暈、出汗、乏力等不良反應。由于TACE術后常見惡心嘔吐等反應，難以確定為DHE相關反應，故惡心嘔吐等不良反應未予比較，未見其他明顯DHE相關不良反應。

TACE術前兩組患者的基礎狀態（T0）及術中碘油用量差異無統計學意義（P=0.687）。TACE術后DHE組患者有良好的鎮痛效果，其術后～12 h、～24 h VAS及BCS評分均低于對照組（P＜0.05），術中應用DHE的患者～48 h疼痛程度（VAS及BCS評分）要輕于對照組，但僅BCS評分在兩組的差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。兩組在術后24 h內使用鎮痛藥總量及例數差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者疼痛程度比較（±s）

表1 兩組患者疼痛程度比較（±s）

組別 T0～12 h～24 h～48 h VAS BCS VAS BCS VAS BCS VAS BCS DHE組 1.02±0.613.60±0.215.85±1.572.15±0.693.75±1.022.96±0.971.95±1.013.26±0.48對照組 0.97±0.453.62±0.167.36±2.151.50±0.715.67±1.982.49±1.022.28±1.243.05±0.37 t值 0.511 -0.587 -4.3935.086 -6.6772.586 -1.5982.684 P值 0.6100.5590.0000.0000.0000.0110.1120.008

表2 兩組患者術后鎮痛情況比較

3 討論

原發性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，介入治療作為一種微創療法在抑制腫瘤生長，提高患者生存率等方面取得了明顯效果。TACE通過栓塞腫瘤供血動脈達到使腫瘤缺血壞死，同時抗腫瘤藥物在腫瘤局部緩慢釋放起到化療作用，目前已成為不能手術切除的中晚期肝癌的首選治療。TACE所致疼痛原因復雜，主要考慮與碘油造成的靶器官缺血、損傷而釋放疼痛物質或局部腫脹刺激肝臟包膜有關。另外，操作技術不當是術中疼痛的重要原因，術中操作粗暴容易引起血管痙攣，不僅影響手術的進行，而且會引起疼痛反應，術中化療藥物灌注速度過快，會直接刺激痛覺中樞，出現痛覺，碘油用量過大或正常肝實質栓塞也會引起即時疼痛。術中精細操作，灌注化療栓塞時勻速緩慢進行能部分減少疼痛的發生，但是很大一部分患者仍有持續劇烈的疼痛，需要使用藥物來緩解疼痛[11]。圍手術期疼痛的特點是以暴發痛為主，但持續時間并不長，在術后12 h內最為強烈，24 h后疼痛大多能明顯緩解[1]，因此臨床迫切需要一種起效快，短期效果強的鎮痛藥物來治療。另外由于個體差異、痛覺中樞敏感、癌性疼痛及其他因素相互影響，TACE術后的鎮痛是臨床上比較棘手的常見問題之一。術中疼痛刺激可以引起痛覺中樞的敏感化，加之術后炎性介質的釋放與感覺神經末梢對疼痛的級聯效應[12-13]，使TACE術后的疼痛反應劇烈，由于其性質和程度的復雜性，常規的鎮痛方法難以奏效，而且增加阿片類藥物的用量。術中及時有效的止痛處理，可以防止痛覺中樞敏感化，增強術后鎮痛的效果，減少鎮痛藥的用量，從而減少不良反應[14]。

DHE于20世紀60年代研制成功，作為阿片受體激動劑，其鎮痛活性是嗎啡的1000～12000倍[15]，口服吸收效果差，舌下含服吸收迅速，單次用量20～60 μg，顯效時間平均為 20 min（5～60 min），持續時間較短，作用維持時間為 3.4～4.3 h[3，16]。DHE是迄今為止作用最強的鎮痛劑[17]，較其他阿片類鎮痛藥不良反應少，其一般不良反應主要有頭暈、乏力、惡心、便秘和呼吸抑制；長期給藥也可成癮，但依賴現象明顯較其他阿片類鎮痛藥輕，其安全系數大；且本品與嗎啡、哌替啶之間也無交叉耐受現象，可用于晚期癌腫、外傷手術、痛經及人工流產或分娩鎮痛[3，18]。

本研究顯示肝癌TACE術中應用DHE對于緩解術中疼痛、預防術后疼痛、減少術后鎮痛藥的使用有較好的效果，術中DHE應用能明顯降低術后48 h內VAS及BCS評分，患者疼痛程度、術后狀態都明顯優于對照組。綜上所述，TACE術中舌下含化DHE，方法簡單易行，安全性好，減少術中疼痛影響操作的同時又有利于術后狀態和疼痛控制，可以作為肝癌患者TACE治療中采取的一種鎮痛方法。

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