經肝動脈化療栓塞聯合射頻消融治療肝細胞癌療效薈萃分析

趙 松，陳學春，龍清云，張曉龍

肝細胞癌（HCC）是世界上最常見的腫瘤之一，在我國發病率較高。針對HCC有多種治療手段，腫瘤局部切除則是常用治療方案之一，但對于中晚期或巨塊型患者，已經錯過了手術最佳時機，因此整體分析，此方案應用率較低[1]。經肝動脈化療栓塞（TACE）主要適用于不可切除的中晚期肝癌、術后復發或者肝內多發病灶及部分不愿接受手術切除的患者。消融射頻（RFA）治療對于小型HCC治療效果顯著，易被患者接受，臨床應用廣泛[2-3]。有報道TACE聯合RFA治療可以使大約76%患者AFP值降至正常水平，直徑小于3 cm腫塊完全壞死率高達95.2%[4]。但有報道認為聯合治療會損傷肝功能，加重肝衰竭癥狀，僅單一治療方案同樣可以達到良好治療效果[5]。本文從循證醫學角度探討TACE和RFA聯合與單獨治療HCC的差異。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

本文在PubMed、中國知網、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫、讀秀中文學術搜索等全文數據庫中輸入“肝細胞癌、射頻消融、肝動脈化療栓塞、Hepato-Cellular Carcinoma、TACE、RFA” 等關鍵詞。搜索時間范圍為1980年到2012年，關于TACE聯合RFA治療HCC的文獻。對部分文章中參考文獻進行檢索增加搜索文獻的范圍。

1.1.1 文獻納入標準 ①病理學診斷或影像學（超聲、TC、MRI）明確顯示肝組織腫塊同時患者甲胎蛋白（AFP）大于400 ng/ml；② 臨床研究涉及TACE及RFA兩者聯合治療方案與RFA或TACE單獨治療效果對比；③文獻臨床研究設計必須符合隨機對照研究（RCT）。

1.1.2 文獻排除標準 ① 臨床治療中包含除了TACE及RFA；②僅闡述聯合治療效果未與單獨治療比較的文獻；③ 隨訪時間較短、生存率或復發率均未提及；④Jadad評分 ＜2分。

1.2 文獻質量評價

由2名獨立研究人員進行文獻數據提取及質量評分，雙方如遇有異議，經協商解決。依照Jadad質量標準[6]評分。評分方法如下：① 是否隨機分配，2分為詳細介紹隨機分配，1分為未具體描述分配方法，0分未提及隨機分配；②是否盲法檢測，2分是雙盲法，1分僅提及盲法但未詳細描述，0分為非盲法；③ 失訪詳細解釋原因，分值為0～1分。3～5分為高質量研究文獻，0～2分定為低質量文章。

1.3 統計學處理

采用RevMan4.2軟件進行薈萃分析。首先對錄入文獻進行異質性分析，若P＞0.05提示臨床研究同質性較好，可以采用固定效應模式；當P＜0.05及I2＞50%證明同質性較差，采用隨機效應模式。最終統計指標繪制1、2、3年生存率及腫瘤的局部復發率森林圖，對圖中優勢比（0R值）及其95%CI值進行統計描述及探討。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

從108篇相關文獻中篩選出21篇符合分析要求的文獻，共包括2339例患者[7-27]。

2.2 文獻基本特點

文獻均為臨床隨機對照研究，按Jadad評分標準高質量（4分）3篇，3分11篇，較低質量文獻2分7篇。所有文獻臨床研究未采用雙盲法。

2.3 生存率分析結果

2.3.1 聯合組與單獨治療組生存率分析 與單獨組患者相比，聯合組1、2、3年生存率明顯提高，組間差異有統計學意義（P 均 ＜ 0.00001）。1、2、3 年生存率 OR 值分別為 2.72、2.85、4.12，95%CI值分別為2.17～3.40、1.96～4.14、2.65～6.41。

2.3.2 聯合組分別與TACE或RFA組的敏感性分析 共有17篇文獻報道了關于聯合組與TACE組的比較結果。但僅有5篇文獻描述了聯合組與TACE組3年生存率比較。分析結果為：① 1、2、3年聯合組與TACE組患者比較生存率明顯升高（P值均 ＜0.01）； ② 3年比較OR值分別為 2.87、3.36、6.39。 95%CI分 別 為 2.26～3.65、2.19～5.18、3.74～10.93。

有12篇文獻涉及聯合組與RFA組生存率比較，4篇有隨訪2年生存率比較。分析結果為：①聯合組患者1年生存率比RFA組明顯升高（P＜0.01），兩組患者2年生存率差異無統計學意義（P=0.05）。 ② 第 1、2 年 OR 值分別為 2.43、1.97，95%CI分別為 1.61～3.68、1.0～3.89。

2.3.3 聯合組與TACE及RFA組復發率比較 有11篇文獻描述了腫瘤局部復發情況，其中有2篇報道1年內復發，其余文章均未提及病灶局部復發時間。①聯合組與TACE組患者術后復發率比較有7篇。薈萃分析顯示，聯合組患者術后局部復發率比TACE 組低（P=0.01）。OR 值為 0.58，95%CI為0.39～0.88。②聯合組與RFA組治療后復發率有9篇文獻闡述。薈萃分析顯示，兩組術后局部復發率差別有統計學意義（P=0.01），優勢比為 0.60，95%CI為 0.40～0.90（圖1～5）。

圖1 聯合組與單獨組治療HCC患者1、2、3年生存率森林圖

3 討論

HCC已經從過去單一手術切除模式轉變成為多種學科聯合治療的模式，包括TACE、PEI、RFA。其中以TACE與RFA應用最為廣泛，30多年來技術及設備不斷改進成為治療HCC綜合體系中不可或缺的治療方法。HCC的RFA治療是另一個繼TACE后，迅速發展的微創治療手段，RFA特別對于單發小肝癌，與手術切除效果相同[28]，甚至要優于手術切除組。

雖然TACE應用于HCC治療較為成熟，但仍具有不可忽視的技術限制[12]：① 部分腫瘤為門靜脈供血，對于這種類型腫瘤TACE治療效果未達到理想狀態。②雖然動脈主干阻塞，但是末梢動脈吻合支重新開放對腫瘤產生血供，所以僅表現短期療效。RFA同樣具有技術局限性[29]：① 肝臟多發腫瘤并不少見，如病灶個數超過3個，則RFA治療效果明顯下降；②腫瘤體積過大同樣影響RFA治療效果，不可避免病灶局部遺漏；③腫瘤生長部位靠近門靜脈、主動脈、膽囊、十二指腸等部位，腫塊無法完全徹底消融，導致局部復發。所以對于HCC綜合治療體系中，TACE聯合RFA治療將是趨勢之一。

聯合治療可以有效相互彌補兩者技術局限性[31]，TACE將HCC供血動脈阻塞，減少血液循環導致的“冷卻效應”，增強RFA治療效果；DSA血管造影可以發現超聲或CT平掃下難以顯示的微小病灶，碘油沉積后，使原本難以操作的RFA在超聲、CT引導下得以實施；RFA可以有效殺滅TACE后殘留的腫瘤細胞，減低復發率，聯合治療優勢與本文分析結果相同。

圖2 聯合組與TACE組治療HCC患者1、2、3生存率森林圖

圖3 聯合組與RFA組治療HCC患者1、2生存率森林圖

范文哲等[6，31]通過循證角度分析得出聯合療法比任何單獨治療組均可提高患者近期生存率及腫塊完全壞死率，與本文結論相似。高恒軍等[32]經過聯合療法干預，對114例患者行生存分析得出，直徑小于5 cm單個病灶治療效果要好于巨塊型或多發病灶的患者。

本文分析21篇相關文獻，聯合組與單獨治療組比較，可以使患者1、2、3年生存率明顯提高，將單獨治療組分為TACE及RFA兩個亞組，分析結果顯示聯合組患者1、2、3年生存率同樣比TACE亞組高，并且對于腫瘤局部復發率要低于TACE亞組，3年生存率比較的OR值呈逐年遞增的趨勢（2.87、3.36、6.39），隨術后時間推移，聯合治療的優勢可以逐漸體現出來。聯合組與RFA治療組比較時1年生存率及腫瘤局部復發率均占有優勢，兩者差異有統計學意義（P＜0.05），但是關于提高2年生存率，兩者未見明顯差異（P=0.05），原因是其中引入1篇關于聯合組與單純消融治療小肝癌（≤3 cm）的療效比較，得出兩者在1、2、3年生存率及局部復發率上無差異[26]，建議小肝癌沒有必要進行聯合治療。部分國外學者同樣指出聯合組與單獨組對于小肝癌療效比較，兩者局部復發率無區別。對于RFA治療小肝癌有其顯著療效[33]。聯合治療可以有效控制腫瘤細胞的增殖，延長局部復發時間。

圖4 聯合組與TACE組治療HCC患者局部復發率森林圖

圖5 聯合組與RFA組治療HCC患者局部復發率森林圖

綜上所述，TACE聯合RFA治療HCC效果優于單獨TACE或RFA。聯合組患者比TACE組可以明顯提高1～3年生存期，對于RFA組可以顯著提高近期生存率，而遠期生存率與RFA組則沒有明顯差異。聯合組與單獨治療組比較可以明顯減低腫瘤局部復發率。本文可以為臨床對HCC治療提供較為準確的方案。

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