再同步化治療對改善左室舒張末期內徑療效的分析

魏鐘海,李曉宏,藍榮芳,徐 偉

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院心內科,江蘇南京,210008)

慢性心功能不全終末期,左心或全心擴大,心臟收縮功能嚴重損害。而心臟再同步化治療(CRT)能夠改善心衰患者的左室重構以及臨床癥狀,并降低致死率[1-2]。目前CRT不僅成為心衰治療的Ⅰ類適應證,并且在《心力衰竭器械治療應用指南2010》中,CRT的適應證被進一步修正和更新,不僅包括NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級的患者,而且對于經過恰當選擇的NYHA心功能Ⅱ級的患者也具備一定的適應證[3]。本研究探討對CRT治療后左室舒張末期內徑(LVEDd)改善程度有影響的因素,并尋找與這些因素之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2006年1月—2010年12月在本院植入CRT的患者43例,且均符合下列臨床標準:缺血性或非缺血性心肌病;經充分藥物治療,心衰仍反復發作;心功能Ⅱ～Ⅳ級(NYHA分級);左束支阻滯或QRS時限≥120 ms;LVEDd≥55 mm,左室射血分數(LVEF)≤40%。

43名入選患者年齡范圍29～86歲(中位數年齡65歲),病程1個月～20年(中位數病程4.5年),其中男30例(69.8%),女 13例(30.2%)。患高血壓病18例(41.9%),患糖尿病的有17例(39.5%),缺血性心肌病8例(18.6%),非缺血性心肌病35例(81.4%),心功能NYHA分級:Ⅱ級5例(11.6%),Ⅲ級32例(74.4%),Ⅳ級6例(14.0%)。術前心電圖QRS波間期為(157±19.7)ms、(120～200)ms,呈完全性左束支傳導阻滯的有26例(60.5%)。術前心臟超聲顯示LVEDd為6.0～8.5 cm,平均(7.0±0.7)cm,左室射血分數(EF)為20%～40%,平均(30.6±5.0)%,彩色多普勒顯示二尖瓣輕度返流有4例(9.3%),輕-中度返流有7例(16.3%),中度返流有21例(48.8%),中-重度返流有4例(9.3%),重度返流有7例(16.3%)。術中左室電極放置于冠狀靜脈側支有22例(51.2%),側后支有14例(32.5%),后支有7例(16.3%)。術后有38例(88.4%)服用ACEI或ARB,有31例(72.1%)服用β受體阻滯劑,有32例(74.4%)服用安體舒通。術后6個月復查心臟超聲,LVEDd為4.4～8.37 cm,平均(6.7±0.95)cm,LVEDd改善程度(△LVEDd=術前LVEDd-術后LVEDd)為-0.4～2.34 cm(中位數為0.22 cm)。

1.2 術前檢查

所有患者術前行十二導心電圖和心臟超聲檢查。超聲心動圖檢查由同一位有經驗的超聲醫師采圖和分析,對心臟的結構、大小、功能以及心臟收縮的不同步性進行評估,達到CRT植入的超聲診斷標準。

1.3 CRT植入步驟

經左鎖骨下靜脈穿刺,采用冠狀靜脈引導系統以及冠狀竇造影管,定位冠狀靜脈竇開口。根據術前心臟超聲確認的左室延遲收縮的部位和術中冠狀靜脈造影的結果確定左室電極導線的靶靜脈。43例患者左室電極固定于冠狀靜脈側支、側后支或后支。經左鎖骨下靜脈依次植入并固定右心房及右心室導線。右心房電極導線常規置于右心房前壁,右心室電極導線置于右室心尖部及三尖瓣下。固定導線后連接雙室三腔脈沖發生器,并埋藏于皮下囊袋中,逐層縫合切口。

1.4 術后優化及隨訪

CRT植入術后7～10 d在超聲心動圖指導下進行房室和室間參數的優化。術后1、3、6個月及以后每6～12個月進行隨訪。隨訪內容包括臨床癥狀、心電圖、程控及優化,并根據病情調整藥物,定期進行超聲心動圖檢查。

1.5 統計方法

計算2組計量資料之間的Person相關系數評估二者之間的線性相關程度,若樣本不符合正態分布,則進行Spearman秩相關計算。2組計量資料間的比較通過t檢驗,若樣本量偏少或樣本呈偏態分布,則進行Wilcoxon秩和檢驗。多組計量資料之間的比較通過單因素方差分析,如果有顯著性差異,則使用Bonferroni法進一步進行兩兩檢驗。當樣本量偏少或樣本呈偏態分布時,可進行Kruskal-Walls檢驗。

對術后LVEDd改善的程度進行多元相關分析,篩選出對其有統計學意義的影響因素。

所有資料使用STATA 10.0進行統計,P<0.05認為有統計學意義,而多元相關分析中可將檢驗水準適當放寬至0.1或0.15。

2 結 果

術后LVEDd改善的程度與各影響因素之間的關系顯示見表1。表1顯示LVEDd改善的程度與術前的LVEDd、術前的QRS波寬度、年齡、病程之間似有較弱的線性相關,然而無統計學意義(P>0.05)。

以術后LVDEd改善程度(△LVEDd=術前LVEDd-術后LVEDd)為應變量,對各影響因素做多元線性回歸。自變量包括性別、年齡、病程、高血壓、糖尿病、缺血因素、術前的LVEDd、二尖瓣反流程度、術前的心功能(NYHA分級)、術前的QRS間期、QRS波是否為左束支傳導阻滯型、左室電極的位置、是否服用ACEI/ARB、β受體阻滯劑、安體舒通,共 15個因素。由于 EF與LVEDd存在線性相關,故二者只需挑選其一作為自變量即可。此外,年齡、病程這2個因素呈偏態分布,故在多元線性回歸分析前對其進行相應的數學變換,使其呈正態分布。作者對年齡進行二次方轉換,對病程進行開根號轉換。△LVEDd呈偏態分布,但去除3個離群值后呈正態分布。在多元線性相關分析中,采用逐步回歸法,以Aakaike信息量準則(AIC)作為確定自變量的標準,即選擇的自變量需使得AIC的值最小,同時將P<0.01作為保留在方程中的檢驗水準。分析結果見表2。

表1 左室舒張末期內徑改善程度與各影響因素之間的相關性

表2 多元線性回歸結果

術后LVEDd改善的程度用△LVEDd表示,術前的LVEDd用 LVEDdBaseline表示,性別用Sex表示,糖尿病用DM 表示,回歸方程可表示為:△LVEDd=-0.17×LVEDdBaseline-0.23×Sex-0.18×DM+1.53。該回歸方程中,Sex=1為男,Sex=2為女。DM=0表示無糖尿病,DM=1表示有糖尿病。

3 討 論

再同步化治療在心衰治療領域中的地位已經得到普遍認可,越來越多的循證醫學證據證實對于QRS增寬、左右室收縮不同步的心衰患者,CRT能夠改善其生活質量、逆轉心室重構、降低再住院率[1-2,4]。在2005年美國制定的心衰指南中,再同步化治療已經上升為Ⅰ類適應證[5]。然而,臨床經驗表明,即使根據指南制定的入選標準給予合適的患者植入CRT,但仍有相當一部分患者治療效果不滿意。

多項研究發現,影響CRT應答率的因素非常多,包括患者的人群特點、體質因素、基礎疾病等。左室收縮末期容積(LVESV)以及左室舒張末期容積(LVEDV)是目前比較受到關注的一組預測應答率的因素。一項前瞻性的研究發現,基線LVEDV可作為預測CRT應答效果的一項評分[6]。而國內有研究發現,術前患者的 LVEDd與術后 LVESV的改善程度有一定的線性相關[7]。同時,對于超應答患者,它們基線的LVEDd更小[8]。結果發現,雖然在單因素分析中,△LVEDd與這些因素均沒有統計學意義的關聯,但多元線性回歸分析仍然從入選的15個預測因素中篩選出了3個有統計學意義的因素,即基線的LVEDd、糖尿病史 ,以及性別。它們的回歸系數均為負數,臨床意義為術前的 LVEDd越大、有糖尿病史、女性患者,預示術后 LVEDd的改善程度越小。這意味著術前的LVEDd對于術后左心室的二維尺寸的改善程度有一定的預測價值。這一結果與之前已有的研究揭示基線LVEDd較小時應答更好有一定的吻合性,推測可能因為心室擴張不嚴重時,重構程度相對較輕,心肌收縮功能還有一定的儲備,所以再同步化之后會有更好的應答。

國外已有研究表明,二尖瓣返流程度輕、心衰病程較短、非缺血性心肌病、女性、QRS呈左束支阻滯型、QRS時限超過1 50ms、LVEDV>125 mL/m-3,預示將有更好的應答[6,8]。然而在本研究中,作者并未發現缺血性心肌病、二尖瓣返流程度、病程、左束支阻滯、QRS波時限對LVEDd的改善有影響,而且女性患者以及基線LVEDd愈大者,術后LVEDd改善程度越差。這樣的差異,考慮有以下幾個因素:①樣本量受限,隨機因素會更為明顯;②本研究體現了線性相關,而很多預測因素與應答率之間可能存在著非線性關系;③LVEDd的改善程度不能完全體現術后的應答情況,作者已經發現一部分LVEDd改善不多的患者,其臨床癥狀改善較明顯,可能因為心室的三維尺寸較二維尺寸與心功能關系更為密切;④作者在選擇患者時沒有給予過多的限制,甚至將術后左心擴大的患者也納入其中,目的是為了使作者的研究結果更具有普遍意義,這可能對于影響因素的解釋會產生一定的影響。

再同步化治療入選標準相對簡單,但影響治療效果的因素非常繁多,不僅包括之前提到的一系列因素,還包括NT-proBNP、同步化指標、腎功能、術后是否再入院等[9-12]。同樣,在作者的回歸分析中顯示,3個預測因素的回歸系數絕對值都較小,說明自變量對應變量有解釋作用,但相對較弱,提示可能還存在其他潛在的能夠解釋的因素未被列入多元回歸分析中。

[1] Abraham W T,Young J B,Len A R,et al.Effects of cardiac resynchronization on disease progression in patients with left ventricular systolic dysfunction,an indication for an implantable cardioverter-defibrillator and mildly symptomatic chronic heart failure[J].Circulation,2004,110:2864.

[2] Bertoldi E G,Polanczyk C A,Cunha V,et al.Mortality reduction of cardiac resynchronization and implantable cardioverter-defibrillator therapy in heart failure:an updated meta-analysis.Does recent evidence change the standard of care[J].J Card Fail,2011,17(10):860.

[3] Dickstein K,Vardas P E,Auricchio A,et al.2010 Focused Update of ESC Guidelines on device therapy in heart failure:an update of the 2008 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure and the 2007 ESC guidelines for cardiac and resynchronization therapy.Developed with the special contribution of the Heart Failure Association and the European Heart Rhythm Association[J].Eur Heart J,2010,31(21):2677.

[4] Cleland J G,Daubert J C,Erdmann E,et al.The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure[J].N Engl J Med,2005,352(15):1539.

[5] Hunt S A,Abraham W T,Chin M H,et al.ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult[J].Circulation,2005,112(12):e154.

[6] Ilan Goldenberg,Arthur J.Moss,W.Jackson Hall,et al.Predictors of response to cardiac resynchronization therapy in the multicenter automatic defibrillator implantation trial with cardiac resynchronization therapy(MADIT-CRT)[J].Circulation,2011,124:1527.

[7] 惠玲玲,張衛澤,陳永清,等.左心室大小和術后收縮壓變化與心臟再同步化治療療效的關系[J].心臟雜志,2011,23(6):741.

[8] Natália,Rogé rio,Loureno,et al.Identification of“super-responders”to cardiac resynchronization therapy:the importance of symptom duration and left ventricular geometry[J].Europace,2009,11:343.

[9] 鞏雪,宿燕崗,潘文志,等.常用臨床和超聲指標對心臟再同步化治療效果的預測價值[J].中華臨床醫師雜志:電子版,2011,5(2):368.

[10] Berger R,Shankar A,Fruhwald F,et al.Relationships between cardiac resynchronization therapy and N-terminal probrain natriuretic peptide in patients with heart failure and markers of cardiac dyssynchrony:an analysis from the Cardiac Resynchronization in Heart Failure(CARE-HF)study[J].Eur Heart J,2009,30(17):2109.

[11] Yu C M,Fung W H,Lin H,et al.Predictors of left ventricular reverse remodeling after cardiac resynchronization therapy for heart failure secondary to idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy[J].Am J Cardiol,2003,91(6):684.

[12] Van Bommel R J,Mollema S A,Borleffs C J,et al.Impaired renal function is associated with echocardiographic nonresponse and poor prognosis after cardiac resynchronization therapy[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(5):549.