三聯抗血小板藥物對非ST段抬高性急性冠脈綜合征患者血清炎癥因子及內皮功能的影響

朱傳貴

(四川省達州市中心醫院急診科,四川達州,635000)

急性冠脈綜合征(ACS)包括不穩定型心絞痛、非ST段抬高性心肌梗死、ST抬高型心肌梗死,是冠心病的危急重癥,病死率高。由于易損斑塊的破裂,導致急性血栓事件的產生,是ACS發生的主要機制。抗血小板治療是本癥治療的關鍵。目前抗血小板藥物主要有環氧合酶-1抑制劑阿司匹林,二磷酸腺苷受體抑制劑氯吡格雷和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲ受體拮抗劑替羅非班等。對于非ST段抬高型ACS的抗血小板治療當前各大指南仍以阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板聚集的治療為主,而三聯抗血小板的治療是否合理,目前尚無明確定論。易損斑塊是ACS共同的病理基礎,炎癥在血管內皮功能的損害,動脈粥樣硬化斑塊的形成,斑塊的重塑,穩定斑塊向易損斑塊的轉變與破裂過程中有重要的作用,機體及斑塊局部的炎癥水平與冠心病患者的預后有重要的聯系[1-2]。研究證實,抗血小板治療可降低炎癥因子及氧自由基水平。本研究嘗試在常規二聯抗血小板聚集的基礎上,進行三聯抗血小板對非ST段抬高性ACS的研究,探索短期的三聯抗血小板聚集對炎癥因子及血管內皮功能的影響,為非ST段抬高性ACS的治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

82例非ST段抬高型ACS患者均為2008年12月—2011年1月至本院急診科就診的患者。診斷參考2007年中華醫學會心血管病學分會制定的《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[3]和2007《ACC/AHA 不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南》[4];采用隨機法將82例患者分為2組,三聯抗血小板聚集治療組和二聯抗血小板聚集對照組。納入標準:符合診斷標準的非ST段抬高性ACS患者,年齡<80歲;排除標準:有消化道潰瘍出血史,有出血性腦卒中病史,近期有其他活動性出血病史;血小板計數<100×109/L;有嚴重的肝腎功能不全;既往對抗血小板聚集藥物過敏者。

1.2 治療方法

治療組:患者給予阿司匹林100 mg(口服),氯吡格雷75 mg(口服)、替羅非班(靜滴,方案為:負 荷量0.4g/(kg·min),共30min,維持量0.1 g/(kg·min),共48～72 h,而對于非ST段抬高性心肌梗死患者入院時即給予氯吡格雷300 mg及阿司匹林300 mg頓服。對照組:患者給予阿司匹林100 mg(口服),氯吡格雷75 mg(口服)。除以上抗血小板治療外,兩組患者均同時皮下給予低分子肝素,他汀類藥物及其他冠心病的治療方案。

入院時及治療48 h后抽取靜脈血檢測hs-CRP 、IL-6、ET-1、NO 、PGI2。ET-1 水平采用放射免疫法測定。用雙抗體夾心固相酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血漿 IL-6、hs-CRP、PGI2的水平,按說明書方法操作;用酶法測定血漿NO的含量。

1.3 統計方法

應用SPSS 13.0統計軟件包進行統計分析。兩組間比較采用非配對t檢驗法,P<0.05為差異有統計學意義,以Graghpad Prism 3.0軟件制圖。

2 結 果

2.1 基線資料比較結果

2組患者基線資料經統計學比較均無顯著差異(P>0.05),見表1。

表1 2組患者基線資料的比較結果

2.2 2組患者血清炎癥因子水平(hs-CRP、IL-6)比較

2組患者炎癥因子(hs-CRP、IL-6)水平均顯著升高,組間比較無顯著性差異,具有可比性。經治療48 h后 2組患者hs-CRP、IL-6水平均顯著降低。治療前與治療后比較差異顯著(P<0.05);組間比較,三聯抗血小板治療組在降低IL-6方面要顯著優于對照組,經統計學比較(P<0.05);在hs-CRP方面,經比較兩組無顯著性差異(P>0.05),結果見表2。

表2 2組患者血清炎癥因子水平(hs-CRP、IL-6)比較

2.3 治療前后2組患者血管內皮功能的比較

本研究中非ST段抬高性ACS患者的血管內皮功能受損,表現為ET-1水平的升高和PGI2(測定6-Keto-PGF1a反映PGI2的水平)、NO水平的下降。經治療后2組患者ET-1水平有一定的下降趨勢,但無論是前后比較還是組間比較,均無顯著性差異(P>0.05);但同時也發現,經治療后可顯著升高內皮源性舒張因子PGI2和NO的濃度,2組患者前后比較均體現出顯著性的差異(P<0.05);組間比較,經治療后三聯抗血小板治療組在PGI2方面要優于二聯抗血小板對照組(P<0.05)。而在NO方面,三聯抗血小板治療組似要高于對照組,但無統計學差異(P>0.05),見表3。

表3 治療前后2組患者血管內皮功能的比較

2.4 安全性觀察

治療組患者2例(4.9%)在治療期間出現牙齦出血,1例(2.4%)皮下瘀斑;對照組患者2例(4.9%)在服藥后出現胃部不適;未發現黑便、嘔血、出血性腦卒中、過敏等嚴重不良反應。

3 討 論

ACS是一大類包含不同臨床特征、危險性及預后的癥候群,三者具有相同的病理機制,即易損斑塊的破裂、血栓的形成,從而導致動脈管腔不同程度的狹窄甚至阻塞。根據心電圖有無ST段持續性抬高,可分為ST段抬高和非ST段抬高兩大類,前者主要為ST段抬高心肌梗死,后者主要包括不穩定心絞痛和非ST段抬高性心肌梗死。非ST段抬高性心肌梗死大多為非Q波心肌梗死,少數為Q波心肌梗死[3]。研究證實,炎癥性免疫細胞是構成粥樣斑塊的重要部分,其余是血管內皮細胞和平滑肌細胞。巨噬細胞和T淋巴細胞是聚集在粥樣斑塊內的主要載脂細胞,這些細胞可以產生大量的炎癥因子,使粥樣斑塊處于長期的慢性炎癥反應過程,因此,很多學者認為動脈粥樣硬化其實是一種慢性炎癥性疾病。一般來說,穩定斑塊不會發生急性血栓事件,易損斑塊的形成是由于斑塊中激活的巨噬細胞和T淋巴細胞等激活從而釋放大量的促炎癥因子、蛋白酶、凝血因子、自由基和血管活化分子,它們抑制穩定的纖維帽,攻擊帽中的膠原,從而引發血栓的形成。激活的免疫細胞產生細胞因子誘導IL-6的生成,由此刺激肝臟產生CRP。因此血液 IL-6的存在是CRP產生的關鍵[5-6]。研究[7-8]認為,CRP是一個參與免疫細胞趨化性、巨噬細胞吞噬作用、血小板激活以及參與免疫復合物、壞死細胞和細菌碎片清除的下游炎癥標志物。血管內皮細胞的慢性炎癥還是血管內皮舒張功能受損的主要因素。可見炎癥在斑塊的調控方面起著極為重要的作用。本研究發現非ST段抬高性ACS患者血清中存在高水平的IL-6及hs-CRP,經治療后水平均明顯下降,并伴隨臨床癥狀的緩解,由此可見目前ACS的治療方法對炎癥介質的靶向性及有效性。

根據ACS發病的主要機制可知其治療的另一個關鍵是使用對血小板具有抑制作用的藥物,但抗血小板藥物治療ACS的機制是否具有抗血小板聚集以外的作用,目前的證據較少,主要在基礎研究中反映。有研究發現阿司匹林可降低動脈粥樣硬化模型體內的炎癥水平并可改善血管的內皮功能[9-12]。目前,臨床常用抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷,以上2種藥物分別阻斷血小板聚集的其中一條途徑。替羅非班是GPⅡb/Ⅲa受體的拮抗劑,可特異地結合血小板表面受體,阻止纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體結合,從而阻斷血小板的黏附、聚集[1]。因此,在非ST段抬高ACS的治療中加用替羅非班是否可以更徹底地抑制血小板聚集,防止血小板血栓的形成,從而減少心臟缺血事件的發生率尚無定論。有關專家認為,在非ST段抬高性ACS的高危人群應實施三聯抗血小板聚集的方案。本研究證實,三聯抗血小板方案更有效地降低炎癥因子水平,促進內皮源性舒張因子的釋放,且無明顯的不良反應事件的發生,可作為非ST段抬高性ACS的短期治療方案。本研究由于樣本例數較少,觀察周期較短仍不能對其遠期預后的獲益性進行評估。

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