情感穩定劑在難治性精神分裂癥治療中的應用*

房金濤 游秋萍 劉 學

目前國內外一致認為,氯氮平是治療難治性精神分裂癥療效最為有效的抗精神病藥物。氯氮平治療難治性精神分裂癥的療效,不僅優于傳統抗精神病藥物,而且較其他非典型抗精神病藥物也要略勝一籌。因此,對于難治性精神分裂癥,首選優化的氯氮平單一治療方案[1]。但是氯氮平治療難治性精神分裂癥時,需要增加原用藥劑量,方能取得一定療效,這樣大大增加了醫療風險。即便如此,仍有 30%以上的難治性精神分裂癥無效,因此,臨床上常常合并使用安定類藥物、情感穩定劑、選擇性 5羥色胺再攝取抑制劑、甘氨酸能藥物或電抽搐治療[2]。目前,對于抗精神病藥聯合情感穩定劑治療難治性精神分裂癥的證據不足或結果相矛盾[3-4]。為探索氯氮平常規劑量范圍內合用鋰鹽或抗驚厥藥后是否有效,進行了研究。

1 對象與方法

1.1 對象 入選標準:①符合 ICD-10精神分裂癥診斷標準;②符合 Kane難治性精神分裂癥的定義標準[5]:過去 5年對 3種劑量和療程適當的抗精神病藥物(3種藥物中至少有 2種化學結構是不同的)治療反應不良;患者不能耐受抗精神病藥物的不良反應;即使有充分的維持治療或預防治療,患者仍然復發或惡化;③年齡 18～ 60歲;④陽性癥狀和陰性癥狀量表 (PANSS)≥ 60分;⑤白細胞總數低于 3.5× 109/L;⑥育齡女性在整個試驗過程中同意并采取有效的避孕措施;⑦由本人和 /或家屬簽訂書面知情同意書。

排除標準:①合并心、肝、腎、內分泌等嚴重軀體疾病者,尤其是 Q Tc間期延長者及血糖異常者;②對氯氮平過敏者;③近半年內“規律”合并使用過其它抗精神病藥治療者(“規律”指半年內接受其它抗精神病藥物治療的累計天數超過 4周,相當于氯丙嗪劑量達到 400mg/d以上);④入組前 30d氯氮平使用劑量超過 400mg/d治療者;⑤既往接受氯氮平、利培酮治療者,因安全性、耐受性等而放棄使用者;⑥入組前30d內正接受或試驗期間準備接受中藥抗精神病治療者;⑦入組前 30d內接受過電痙攣治療者;⑧妊娠或哺乳期婦女、育齡婦女在受試期間不準備采取任何避孕措施者。所有入組對象均為海淀精神衛生防治院住院患者,共選取 90例難治性精神分裂癥患者作為研究對象,隨機分為丙戊酸鈉組、碳酸鋰組和安慰劑組各 30例。

1.2 方法 完成 12周治療的共 88例患者,退出的 2例患者中,其一是在治療的第 6周退出,原因是出現了抑郁情緒,體重增加明顯。另外一例是在第 8周的時候退出的,原因是家屬覺得病情沒有改善,認為服用的是安慰劑,患者在治療過程中并沒有出現不良反應。

完成治療的患者中,男 54例,女 34例 ,丙戊酸鈉組 29例,碳酸鋰組 30例,安慰劑組 29例完成實驗研究。 3組患者的平均年齡分別為(36.2±6.3)、(37.5±5.5)和(37.1±5.7)歲 ,首次 發病平均 年齡 (25.6± 5.2)、 (26.9± 5.4)和 (26.3±4.8)歲 ,平均住院次 數 (1.6± 0.6)(1.6± 0.7)和 (1.6± 0.8)次 ,平 均總 病期 (138.8± 62.2)、 (145.6± 59.2)和 (146.4±70.7)個 月 ,平 均受 教育年 限 (10.8± 2.1)、 (10.6± 3.2)和(11.1± 2.8)年,3組比較差異均無顯著性。

被試入組后原有藥物劑量不變,同時隨機加用丙戊酸鈉、碳酸鋰或安慰劑治療 12周,采用前瞻隨機雙盲安慰劑控制的研究方法,實驗藥品為丙戊酸鈉緩釋片(杭州賽諾菲安萬特制藥有限公司 ,批號:565)和碳酸鋰緩釋片 (湖南千金湘江藥業集團有限公司,批號:110702)所有研究用藥由藥劑師裝入統一的膠囊,研究結束后由藥劑師揭盲。

隨機分組后,丙戊酸鈉組給予丙戊酸鈉緩釋片,起始劑量500mg/d,1周內加到最佳治療劑量 1000～ 1500mg/d,平均(1125±227)mg/d;碳酸鋰組給予碳酸鋰緩釋片,起始劑量300mg/d,第 3天后根據血鋰濃度和不良反應逐漸加量,劑量范 圍為 1000～ 1500mg/d,平均 (1126±229)mg/d,加 藥過 程中根據臨床療效及不良反應作適當調整;安慰劑組給予安慰劑。

試驗期間不允許合并使用其他抗精神病藥物、抗抑郁劑及電休克治療。如出現錐體外系不良反應(EPS)可合并使用苯海索片(安坦),最大劑量不超過 6mg/d。如出現睡眠障礙可合并使用苯二氮卓類藥物。如出現興奮癥狀時可肌注氯硝西泮,最大劑量不超過 6mg/d。

1.3 觀察指標 療效評定用 PAN SS和 CGI于治療前及治療后 1、2、4、8和 12周末各評定 1次,治療后 PANSS減分＞30%為有效,＞50%為顯效。不良反應評定采用副反應量表(TESS)評定 ,于治療后的 1、2、4、8和 12周末各評定 1次。療效及不良反應臨床評定由 2名副主任醫師(Kappa值=0.783,0.922)。實驗室及輔助檢查治療前與治療后 1、2、4、8和 12周末分別進行血鋰濃度、血丙戊酸鈉濃度、血常規、血糖、電解質、肝功能和心電圖檢查。

1.4 統計處理 采用 SPSS13.0統計軟件包進行資料整理。用方差分析和t檢驗進行統計分析,缺失變量用最后一次檢查結果。

2 結 果

2.1 療效評定

2.1.1 以 PANSS評分分析 丙戊酸鈉組患者在第 12周末PANSS的總分、陽性、陰性和一般精神病理學癥狀分量表記分比合用藥物前減低≥30%者分別為 13例(44.8%),16例(55.2%),3例(10.3%),14例 (48.3%)。碳酸鋰組患者在第12周末 PAN SS的總分、陽性、陰性和一般精神病理學癥狀分量記分比合用藥物前減低≥30%者分別為 11例(36.7%),18例(60.0%),3例(10.0%),17例(56.7%)。安慰劑組患者在第 12周末 PANSS的總分、陽性、陰性和一般精神病理學癥狀分量記分比合用藥物前減低≥30%者分別為 4例(13.8%),6例 (20.7%),1例 (3.4%),7例 (24.1%)。

2.1.2 3組 PAN SS總分,陽性癥狀、陽性癥狀入組前后比較

結果聯合用藥物治療 12周后,PAN SS總分、陽性癥狀分、一般精神病性癥狀均有顯著下降(P＜0.05),而各治療組與安慰劑組比較差異有統計學意義(P＜0.05),兩治療組中,對陰性癥狀的改善不明顯,與安慰劑組比較差異無統計學意義。治療 8周后 PANSS各因子總分減分率及 CGI疾病嚴重程度,合并心境穩定劑組與安慰劑組間有顯著性差異(P＜0.05)。可以看出,兩藥對難治性精神分裂癥均有增效作用(見表1)。

2.2 副反應比較 丙戊酸鈉組出現的副反應為嗜睡 3例,流涎 3例,頭暈 2例,便秘 2例,碳酸鋰組出現的副反應為惡心、嘔吐 4例,視物模糊 2例 ,頭痛 1例,每周 TESS評定,各組評分差異無統計學意義(P＞0.05),與合用藥物前比較差異不顯著。

3 討 論

為治療難治性精神分裂癥,臨床上常采用加大原藥物劑量、改變用藥途徑、聯合用藥、應用電休克等措施,取得一些療效。本研究發現合并丙戊酸鈉及碳酸鋰可以改善難治性分裂癥的部分癥狀,從量表評分來看,對精神分裂癥患者的部分陽性癥狀有效,而對陰性癥狀的改善不明顯。

抗精神病藥合并丙戊酸鈉治療難治性精神分裂癥是臨床最常用的增加療效的方法。最新研究發現:精神分裂癥患者α-氨基丁酸(GABA)能神經和谷氨酸能神經傳導異常[6],并支持現代理論:除了 DA、GABA、谷氨酸和其它單胺類遞質在精神分裂癥病理生理學機制和癥狀表現方面起重要作用[6-7]。因此,通過控制 GABA和谷氨酸鹽局部和整體的反饋吸收,調節皮層和皮下神經元活動可以改善精神癥狀和情感、認知缺陷[6]。因此,科學家們已經開始研究 GABA能神經在治療精神分裂癥方面的潛力[8]。

表1 3組 PAN SS總分、陽性癥狀、陰性癥狀因子分入組前后比較(±s)

表1 3組 PAN SS總分、陽性癥狀、陰性癥狀因子分入組前后比較(±s)

注:與同組治療前比較,經 t檢驗*P＜0.05;方差分析多重比較△P＜0.05

因 子 組 別 治療前 治 療 后2周 4周 8周 12周PANSS總分 丙戊酸鈉組 87.9±8.6 83.4±9.2 78.4±8.6 43.7±6.3*△ 45.9±8.3*△碳酸鋰組 89.7±9.2 88.7±10.2 76.1±8.9 50.2±7.2*△ 53.3±9.4*△安慰劑組 88.9± 8.9 84.4± 9.9 85.4± 9.4 75.8± 8.5 72.0± 7.8陽性癥狀 丙戊酸鈉組 24.2±5.9 26.2±4.9 18.2±5.2 9.7±4.3*△ 8.8±4.8*△碳酸鋰組 25.3±6.8 23.3±5.8 19.5±5.4 15.5±9.4*△ 15.8±9.7*△安慰劑組 24.9± 6.5 25.3± 7.6 24.3± 6.6 21.4± 10.1 20.9± 9.6陰性癥狀 丙戊酸鈉組 21.1±6.9 23.1±7.3 21.4±6.3 19.3±3.9 20.3±3.6碳酸鋰組 22.6± 6.4 19.8± 8.5 20.1± 8.7 18.4± 7.9 19.3± 8.9安慰劑組 22.8± 6.7 20.4± 7.8 20.7± 7.9 20.0± 8.5 19.8± 9.1一般病理 丙戊酸鈉組 41.3±7.4 40.5±7.1 35.5±9.3 27.3±11.2*△ 25.3±9.7*△碳酸鋰組 42.0±8.5 38.0±9.5 36.0±10.5 28.5±12.0*△ 22.5±11.2*△安慰劑組 40.8± 7.8 39.8± 7.4 40.2± 8.4 37.2± 9.8 40.4± 8.8 CGI 丙戊酸鈉組 5.7±0.7 4.9±1.2 4.7±1.3 3.4±1.2*△ 3.0±1.4*△碳酸鋰組 5.5±0.8 5.0±1.1 4.0±1.2 3.5±1.1*△ 3.1±1.4*△安慰劑組 5.5± 0.7 4.9± 1.2 4.8± 1.3 4.4± 1.2 4.6± 1.0

Wassef等認為 GABA受體的激活可以引起邊緣系統多巴胺酶的活性下調和刺激中腦皮質多巴胺酶的通道,它又能增加腦中抑制性遞質 GABA的含量。而海馬 GABA神經元的缺少導致邊緣系統多巴胺活動的脫抑制。 DA活動增強導致了包括幻覺在內一系列精神癥狀,這是精神分裂癥病因學最有影響的多巴胺功能亢進假說[9]。丙戊酸鈉能增加中腦抑制性遞質 GABA的含量[10],這是丙戊酸鈉治療幻覺的生物學基礎。同時丙戊酸鈉抑制腺苷酸環化酸系統,故對興奮癥狀也有一定治療作用。大樣本、多中心的雙盲對照研究證實[11]:氯氮平或利培酮聯合丙戊酸鈉治療精神分裂癥,能改善精神癥狀。Deanna L等[12]也發現合用丙戊酸鈉的好處,更重要的是,他們發現:對于那些通過增加氯氮平劑量和治療時間都無效的患者,合并丙戊酸鈉仍然有效,并能持續改善 6個月以上,這可能與這種藥物能早期改善患者的焦慮、抑郁、敵對情緒,提高他們的依從性有關。李矛春等研究發現:氯氮平聯合丙戊酸鎂治療難治性精神分裂癥有一定療效[13]。本研究發現,丙戊酸鎂合并氯氮平可以改善難治性精神分裂癥的部分癥狀。從各分量表評分來看,對精神分裂癥的部分陽性癥狀有效,而對陰性癥狀無效,主要改善病人的幻聽和興奮兩個癥狀。與本研究結果一致。碳酸鋰作用機制是通過抑制肌醇單磷酸酶和糖原合成酶激酶,引起肌醇耗竭和 Wnt信號激活作用,進而降低蛋白激酶 C的活動,在經過第二信使系統的 G蛋白偶聯,影響腦內主要神經遞質系統例如:谷氨酸全面減少,GABA水平恢復正常、去甲腎上腺和 5-羥色安功能提高[14],從而起到改善陽性癥狀的作用。S Bender[15]研究發現:一定劑量范圍的氯氮平和碳酸鋰聯合治療精神分裂癥是有效和安全的。這與與我們的研究結果一致。

總之,對于難治性精神分裂癥患者,特別是高劑量使用氯氮平治療反應差的患者,合并應用心境穩定劑仍可取得一定效果。目前,支持合并丙戊酸鈉的證據較多,而對合并碳酸鋰的研究有不同的結果,同時,由于碳酸鋰的副作用、耐受性和依從性的問題,建議首選丙戊酸鈉,在確定患者不能耐受或無效的情況下,可考慮試用碳酸鋰。

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