兒童用中成藥存在的問題與建議

張 婧， 楊 明， 李 翔， 朱根華， 宋民憲， 趙海平， 羅 云， 廖正根*

(1.江西中醫學院現代中藥制劑教育部重點實驗室，江西 南昌 330004;2.江西中醫學院，江西 南昌 330004)

我國≤14歲的兒童占全國人口的22.4%，專用中成藥品種253種，僅占所有中成藥品種的4%，很難滿足臨床用藥需求，患者家屬用藥時常常需根據兒童的年齡、體重與成人對比進行推算，經驗性給藥。兒童，特別是嬰幼兒作為一個特殊群體，其肝腎功能、中樞神經系統及內分泌系統均未發育成熟，生理特點獨特，因此這種兒童用藥成人化的現象，無疑將影響對兒童患者的治療效果，同時兒童用藥存在被動性，能夠迎合兒童的心理、視覺要求，安全有效地讓兒童輕松服藥，也為兒童中成藥的設計及開發提出了要求。

因此本文分別就兒童用中成藥存在的問題，結合技術、政策層面進行討論及建議，以期為現有兒童用中成藥產品的再評價、新劑型的開發與應用工作提供參考。

1 兒童用中成藥使用現狀

經藥品資源庫檢索大量數據得到目前兒童用中成藥在給藥途徑、劑型、可用品種數、專用品種數、是否明確用藥規格共五個方面的信息如表1所示。

1.1 兒童用藥品種貧乏 由表1可知，可供兒童用藥的中成藥品種很少，而且針對兒童不同生長時期對用藥規格進行限定的兒童專用品種數更是少之又少，所占比例絕大部分不足兒童可用品種的50%。

1.2 兒童適用劑型少 兒童專用中成藥品種中，以散劑、丸劑為主，劑型數量少且單一，與國際先進水平差距較大［1］。在臨床用藥時常常需要患者對藥品進行再加工，如解肌寧嗽丸的規格為每丸質量為3 g，當周歲兒童服用時，需自行將大蜜丸捏為兩半，對半服用，不僅服用麻煩，而且容易造成服用劑量不準、影響療效的現象;對于中藥注射液，由于兒童肝腎功能發育不完全，解毒代泄能力較差及對藥物不良反應耐受性低，往往發病急、后果嚴重［2］，其中以學齡期兒童的藥源性疾病發病率最高［3］。如雙黃連注射液的過敏反應，以兒童發生率為最高［4-6］。此外中藥成分使用注射劑不僅繁瑣，且伴有疼痛感，會給小兒造成就醫恐懼。

表1 兒童用中成藥使用現狀相關數據

1.3 兒童用藥說明缺陷 由表1可知，明確對不同生長階段的兒童用藥量進行規定的品種所占比例尚未過半，屬于兒童用中成藥藥品說明書研究缺陷、警示缺陷現象。如含朱砂用于小兒驚風的81種中成藥中有25個品種沒有在用法用量項下說明每天服用次數，60個品種未注明注意事項，48個品種不能明確各年齡段的用量，涉及此問題，均以“兒童酌減”、“請遵醫囑”的字樣進行表述［7-8］。

根據不同年齡階段的兒童生理特征的不同，各臟器發育程度、肝腎解毒排泄功能、血腦屏障作用等均有所不同［9-10］，在藥物應用時反應也不同［11］，對藥物的清除和代謝能力存在明顯的年齡依賴性，年齡越小越明顯［12-13］，新生兒口服給藥吸收量個體差異大;嬰幼兒生長發育快，要特別注意藥物對兒童正常生長發育的影響;兒童期新陳代謝旺盛，對水電解質調節能力差［14］，那么“酌減”、 “醫囑”是否就真的能對兒童用藥的安全性、有效性進行保障呢?正是由于缺少兒童用藥具體說明，這樣往往容易造成療效欠佳或者產生毒副作用等現象。

1.4 無兒童臨床試驗人群 目前國內大多數藥物的臨床前研究未將兒童列為臨床試驗人群［15-17］，因此對于中成藥在兒童體內的吸收、分布、代謝、排泄過程缺乏可靠數據，不利于判斷藥品對兒童不良反應/不良事件發生的影響。這是因為兒童這一群體具有試驗者難招募、取血困難等特點，往往導致兒童臨床試驗較難開展，使之處于尷尬的境地。

1.5 毒性藥材使用不規范 通過對264份國家藥品標準中兒科用中成藥與相關毒性藥品目錄進行對比，發現約有50%的兒科用中成藥中含有毒性藥材，同時所使用毒性藥材存在來源復雜、用量計法不科學、劑量超限等問題，使兒童的臨床用藥存在安全隱患［18-19］。比如仍有許多應用含鉛類中藥治療小兒疾病的臨床報道，包括含鉛中藥鉛丹、密陀僧，中成藥黑錫丹、二味黑錫等，含鉛量高達15%。然而鉛類藥物毒性大，一旦使用不當，易造成神經系統、血液系統、消化系統的損傷，尤其對中樞神經系統產生不可逆的損害［20］，研究表明即使含鉛量在100 μg/L下，仍能引發神經損害［21］，建議以其它療法或藥物進行代替治療。

2 技術開發建議

統計數據表明，近年來兒童用中成藥和中藥制劑的劑型種類無顯著增加趨勢，總體成維持態勢，表明兒童用中成藥和中藥制劑的劑型改進與創新幅度不大［22］。科研院所、制藥企業、醫院等相關部門組織，應相互配合，充分發揮已有優勢，尤其是醫院［23］。已修訂的《藥品管理法》中規定，醫院制劑“應當是本單位需要而市場上沒有供應的品種”，醫院制劑室應積極發揮作用，密切與臨床聯系，加強醫藥間交流，在臨床醫師協助下，科學擬定新組方、對療效確切、毒副作用小的處方、驗方、秘方進行挖掘處理［24-25］，在醫院制劑的基礎上，開發研制適應兒童用藥特點的色香味俱全的專用制劑。

2.1 原有劑型的再次開發 首先，可采取現代提取分離技術，如超濾技術、微透析、超臨界流體色譜等方法，以便對中藥復方的物質基礎進行研究及提取，提高有效成分含量，從而減少服用劑量;其次，重點開發兒童方便服用的口服液、顆粒劑、糖漿劑、貼劑、栓劑等［26］、灌腸劑［27］;再次，該劑型的劑量應分割簡便，如在片劑表面按照服用劑量壓制分割線，以便患者家屬清楚、準確地掌握劑量;最后，根據兒童用藥特點，可適當添加水果口味的矯味劑、色彩明亮的色淀，或者將片劑、膠囊劑等固體劑型制成各種外觀形狀，如桃心、花朵、小動物等，以便提高兒童用藥的主動性。

2.2 新型劑型的研制 應用中藥制劑學新工藝，結合兒童用藥特點，采用納米技術、冷凍干燥和一步制粒、噴霧干燥等新工藝［28］，研制更多更適宜的劑型，為了提高藥物在小兒體內的吸收及生物利用度，使藥物具有靶向、定時、緩控釋作用，將傳統中藥制成脂質體、微乳、微丸、納米粒等新劑型，以減少給藥次數，獲得釋藥速度平穩、血藥濃度波動小、體內有效血藥濃度維持時間長的治療效果，并減少對胃腸道的副作用等［29］。如將顆粒劑按劑量為單位基礎，加入適量賦形劑和矯味劑制成帶分刻痕的泡騰片，不僅可提高水溶性、劑量準確，而且口味改善，便于服用［30］;將含有揮發油的有效成分，添加適當賦形劑，制成中藥浴劑，有利于促進兒童皮膚毛孔開放和發汗，治療小兒感冒［31］;給藥量大的成分，可制成透皮控釋制劑，不僅給藥方便，而且不受胃腸道因素影響，避免肝首過效應，血藥濃度平穩。除上述劑型外，近年來兒童中成藥有了進一步發展，開展了關于如免煎顆粒劑、口服凝膠劑、氣霧劑、滴鼻劑、浴劑、穴位磁貼等的研究［29，32-34］。

3 政府支持及法規制定

企業對兒童新藥研究與開發的投資有限，醫藥工業用銷售額的僅1% ～2%用于新藥研究與開發［35］。政府應積極扶植生產兒童用中成藥的企業，通過專利和市場保護激勵企業開發兒童用藥，包括提供貸款優惠、企業間合作及重組等，實現資源匯聚、資產增值，尤其是加強企業與科研單位的交流、合作，鼓勵產學研結合，并采用發放貸款和獎勵的方式支持兒童藥物研究，解決兒童用中成藥研發中的資金、技術、人員的難題。

加強立法及執法力度，對兒童用中成藥的生產、流通、銷售、使用環節均制定合理、科學的相關法規。如制定嚴格的藥品說明書審批制度和規范格式，要求有關廠家在涉及兒童用藥時，必須給出具體的、針對不同生長階段的給藥方案，務必使患者能夠安全、有效進行治療。同時說明書的語言要符合規定，意思表達要明確、清楚，禁止含糊不清、說而未明的兒童用藥說明書。

建立兒童用藥再評價制度，針對缺少兒童研究資料的兒科臨床常用藥品，開展系統性再評價，包括安全性、有效性、服用劑量、適應癥等評價，制定兒童用藥的短期、中期、長期戰略性研究［36-37］，必要時進行兒童藥代動力學等方面研究，通過醫院、科研單位和企業建立兒童用藥不良反應監測網［38］，收集兒童用藥的信息和數據，建立由政府、醫院、患者三方組成的兒童合理用藥評價或控制系統［39］，為兒童用藥的安全性奠定基礎。

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