婦科復方抗菌消炎泡騰片的成型工藝研究

孫淑萍， 吳少云*， 李勝利， 張 慧

(1.皖南醫學院，安徽蕪湖 241002;2.亳州市華佗中醫院，安徽亳州 236800)

泡騰片是指含有碳酸氫鈉 (NaHCO3)和有機酸，遇水可產生氣體而呈泡騰狀的片劑。按給藥途徑可分為內服泡騰片和外用泡騰片。陰道泡騰片屬于外用泡騰片。陰道泡騰片置于陰道中，產生大量泡沫，增加了藥物與陰道、宮頸黏膜皺褶部位的接觸，能夠充分發揮藥物治療作用，克服了栓劑基質熔融后連同藥物一塊流失，影響療效，污染衣服，給患者帶來不適感覺的缺點。婦科復方抗菌消炎泡騰片由蛇床子、金銀花、薄荷油、冰片、黃連素、殼聚糖等中藥制備而成，具有清熱燥濕、殺蟲止癢等功效，主要用于各類陰道炎的治療，本實驗對其處方和成型工藝進行研究。

1 藥物與儀器

1.1 藥物 十二烷基硫酸鈉、吐溫-80、甘露醇、乳糖、酒石酸 (上海山浦化工有限公司);聚乙二醇6000、硼酸、β-CD、硬脂酸鈉、75%乙醇、聚乙烯吡咯烷酮K30(天津市百世化工有限公司);碳酸氫鈉 (上海虹光化工廠);羧甲基淀粉鈉 (Aladdin Chemistry Co.);黃連素精粉 (成都市醫藥工業有限公司);殼聚糖 (南京博特化工貿易有限公司);薄荷油 (國藥集團化學試劑有限公司);冰片 (株洲松本林化有限公司);蛇床子、金銀花 (亳州藥材市場)等。

1.2 儀器 PH計 (上海精科)、單沖壓片機 (海安縣惠源制藥裝備有限公司)、電子分析天平 (上海良平儀器儀表有限公司)、粉碎機 (青州市富爾康制藥機械有限公司)、藥篩 (鎮江市海天化驗設備有限公司)、SHB-Ⅲ循環水式多用真空泵、DZF—6030A型真空干燥箱、GZX—9246MBE數顯鼓風干燥箱 (上海一恒科學儀器有限公司)、DF—101B型集熱式磁力攪拌器 (江蘇金壇大地自動化儀器廠)、GKC型數顯控溫水浴鍋與KQ3200E型超聲波清洗器 (上海浦東電理儀器廠)、揮發油提取器 (北京中西泰安技術服務有限公司)、榮事達電冰箱 (合肥榮事達電冰箱有限公司)等。

2 方法與結果

2.1 制備工藝的篩選

2.1.1 浸膏粉的制備

2.1.1.1 金銀花浸膏粉的制備 根據綠原酸的結構和性質，初步判定提取過程中影響因素有:含醇量、醇用量、提取時間和提取次數。采用HPLC法，以綠原酸得率為指標，采用正交實驗對條件進行優化。選用正交表L9(34)。結果優化的最佳條件為:用75%的乙醇回流提取3次，分別用10、8、6倍量75%乙醇，每次提取1 h。

稱取金銀花500 g，用75%的乙醇，回流提取3次，分別用10、8、6倍量75%乙醇，每次提取1 h，趁熱用三層紗布過濾，合并濾液，用旋轉蒸發儀濃縮濾液，然后置水浴鍋上濃縮至稠膏，50～60℃真空干燥 (－0.1 MPa)，粉碎成過80目篩細粉，備用。

2.1.1.2 蛇床子浸膏粉的制備 為全面考察乙醇回流提取法對蛇床子素提取的影響，筆者根據預試驗的結果進行分析，對影響提取效果的因素主要有含醇量、醇用量、提取時間和提取次數。采用HPLC法，以蛇床子素得率為指標，采用正交表進行正交試驗設計，優選蛇床子素提取工藝。結果優化的最佳條件為:用65%的乙醇，12倍量，每次提取1 h，提取2次。

稱取蛇床子500 g，用65%的乙醇回流提取，12倍量，每次提取1 h，提取2次。趁熱用三層紗布過濾，合并濾液，用旋轉蒸發儀濃縮濾液，然后置水浴鍋上濃縮至稠膏，50～60℃真空干燥 (－0.1 MPa)，粉碎成過80目篩細粉，備用。

2.1.2 乳糖、甘露醇的處理 乳糖、甘露醇分別置60℃鼓風干燥箱中干燥5 h，粉碎成過80目篩細粉，備用。

2.1.3 酸顆粒的制備 將處方量的殼聚糖、金銀花、蛇床子、酒石酸、硼酸、甘露醇、乳糖、十二烷基硫酸鈉、羧甲基淀粉鈉混合均勻，噴灑處方量的黏合劑 (處方量吐溫-80、十二烷基硫酸鈉溶解在黏合劑中)制軟材，達到“手握成團，輕壓即散”時即可制粒，然后置于60～70℃烘箱中干燥30 min，用20目和40目篩整粒。

2.1.4 固體分散體的制備 稱取處方量 PEG6000［1］，60℃［2］水浴熔化，加入處方量黃連素，混合均勻，然后加入處方量NaHCO3，不斷快速攪拌直到完全熔融，倒入預冷的不銹鋼盤中，涂成薄層，冰水浴冷卻2 h，即得成品。將成品放置于干燥器中數日，研細后，備用。研細后顆粒的大小對制備的效果不同，以粉體流動性、制得片劑的外觀、崩解速度及泡騰后溶液澄清度為指標，對粉碎的程度進行篩選，結果見表1。

表1 粉碎程度的篩選

由表可知，當固體分散體為粉末時制片過程及制得的片劑的崩解速度和泡騰后溶液澄清度好。

2.1.5 薄荷油β-環糊精包合物、冰片β-環糊精包合物制備 揮發油與β環糊精的比例為1∶7;β環糊精與水的比例為1∶7;攪拌時間為75 min;包合溫度為40℃，為薄荷油包合物最佳制備條件。

稱取一定量的β-CD，按比例加入蒸餾水制成飽和溶液，按比例緩緩加入薄荷油及與薄荷油等量的無水乙醇，置于恒溫磁力攪拌器上攪拌75 min后，置于4℃冰箱中24 h后抽濾，用膠頭滴管吸取一定量 (1 mL揮發油對應15 mL水)蒸餾水洗滌濾餅數次，再吸取一定量 (1 mL揮發油對應8 mL石油醚)石油醚洗滌數次，將得到的包合物置于鼓風干燥箱中40℃干燥4 h，稱定質量，得包合物。冰片按薄荷油的包合條件進行包合。

2.1.6 婦科復方抗菌消炎泡騰片的制備 β-環糊精包合物、固體分散體、酸顆粒、硬脂酸鎂混合均勻，上壓片機壓片。

2.2 處方優化篩選

2.2.1 考察指標

2.2.1.1 崩解時限測定 在250 mL燒杯中加入200 mL的水并將水溫控制在15～25℃，然后加入1片泡騰片。當片劑或碎片周圍的氣體停止溢出時，片劑應溶解，當溶液不再有氣體逸出的時間即為泡騰片的崩解時間［3］。

2.2.1.2 pH值測定 取本品2片，加水25 mL，待發泡停止后，用pH計測定［4］。

2.2.1.3 發泡量測定 取25 mL具塞刻度試管 (內徑1.5 cm)10支，各精密加水2 mL，置 (37±1)℃水浴中5 min后，各管中分別投入供試品1片，密塞，20 min內觀察最大發泡量的體積，以平均發泡體積作為發泡量指標，并記錄泡沫維持時間。

2.2.1.4 硬度實驗 用孟山都硬度計測片劑的硬度，硬度應在5～6 kg/mm2。

2.2.1.5 脆碎度實驗 用吹風機吹去脫落的粉末，精密稱定質量，置圓筒中，轉動100次。取出，同法除去粉末，精密稱定質量，減失質量不得過1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。

2.2.2 包裹材料用量的篩選 本實驗采用PEG6000對堿源碳酸氫鈉進行包裹，以包合情況為指標，對PEG6000∶碳酸氫鈉的比例進行篩選［5］，結果見表2。

表2 不同用量的PEG的包合情況

當PEG6000∶碳酸氫鈉的比例為3∶2.5或2∶1時，其包合情況都比較好，但由于PEG6000的吸濕性較強，在符合要求的前提下，應盡量減少PEG6000的用量。因此，選用PEG6000∶碳酸氫鈉為3∶2.5的比例。

2.2.3 稀釋劑的篩選 根據泡騰片的特點，選用吸濕性小的乳糖和甘露醇為稀釋劑，將顆粒、固體分散體、β-環糊精包合物及硬脂酸鎂混合均勻，壓片。以吸濕性、硬度、外觀及崩解后溶液澄清度作為考察指標，對稀釋劑乳糖∶甘露醇進行篩選，結果見表3、4。表3為基本處方，考察時以它為基準，對待考察的因素進行變動考察。

結果表明，當乳糖∶甘露醇為2∶1時作為稀釋劑制得的片劑片面光潔，硬度適中，崩解后溶液澄清度好，且吸濕性較小，成本較低。

2.2.4 酸源種類的考察 由李俊杰等［6］對酸源的考察，對吸濕性、泡騰效果壓片情況的綜合考慮，采用酒石酸作為酸源。

表3 不同組成稀釋劑的處方

表4 不同組成稀釋劑對片劑性能的影響

2.2.5 酸堿比例及用量的篩選 在上述考察的基礎上，根據泡騰片的特點，選用碳酸氫鈉和酒石酸作為泡騰崩解劑，采用單因素實驗法，以崩解時間、pH值、發泡量及泡沫維持時間為考察指標，對酸堿比例及用量進行篩選，結果見表5、6。

表5 泡騰崩解劑比例篩選

由表可知當酒石酸:碳酸氫鈉為2.4∶1時崩解時間、pH值和發泡量都滿足陰道泡騰片的要求。

表6 泡騰崩解劑用量的篩選

由實驗結果可知，當泡騰崩解劑的用量達到35%時各項指標均符合要求，由于35%時崩解時間接近崩解時限的底線5.0 min，37%時發泡量較39%時小，綜合考慮選取39%較好。

2.2.6 黏合劑的篩選

2.2.6.1 黏合劑種類的篩選 分別選用95%乙醇、5%PVP無水乙醇液、5%PVP 75%乙醇液、7%PVP 75%乙醇液、9%PVP75%乙醇液作黏合劑進行制粒壓片，以制粒情況、顆粒的硬度、流動性及壓片難易程度為考察指標，篩選最佳黏合劑［7］，結果見表7。

表7 黏合劑的篩選

由實驗結果可知，采用7%PVP 75%乙醇液作為黏合劑制粒效果好，顆粒的硬度適宜，流動性較好，容易壓片。

2.2.6.2 黏合劑用量的篩選 在基本處方的基礎上，采用不同用量的7%PVP 75%乙醇液作為黏合劑，制粒，壓片。結果見表8。

表8 不同劑量的黏合劑制出的顆粒及壓出的泡騰片的情況

黏合劑用量 (mL/g)是相對于處方中需要用該黏合劑制粒的成分而言。由表8可知黏合劑用量在1%～2.5%范圍內，各項指標均較為理想，且差異不大。

2.2.7 表面活性劑的篩選 本實驗中使用的為陰離子表面活性劑十二烷基硫酸鈉和非離子型表面活性劑吐溫-80。以泡沫細膩均勻性和泡沫維持時間為指標對十二烷基硫酸鈉、吐溫-80進行篩選，結果見表9。

結果表明，當十二烷基硫酸鈉∶吐溫-80等于0.01∶0.2時泡沫細膩均勻性好，泡沫維持時間長。

表9 十二烷基硫酸鈉、吐溫-80比例的篩選

2.2.8 崩解劑用量的篩選 本實驗中使用的崩解劑為羧甲基淀粉鈉，對崩解起到輔助的作用。以崩解后溶液的澄清度為指標對崩解劑的用量進行篩選，結果見表10。

表10 崩解劑用量的篩選

由表10可知5%和7%時崩解后的溶液澄清，但考慮到崩解劑的用量，選用5%的崩解劑的用量。

2.2.9 潤滑劑的用量的篩選 本實驗中選用的潤滑劑為硬脂酸鎂。將顆粒、固體分散體、β-環糊精包合物及硬脂酸鎂混合均勻，壓片，以粉體流動性及壓片情況作為指標對潤滑劑的用量進行篩選，結果見表11。

表11 潤滑劑的用量的篩選

由表11得出當潤滑劑的用量為總量的0.45%及0.35%時粉體流動性和壓片情況最好，但由于硬脂酸鎂用量過多會使泡騰后的溶液不澄清，綜合考慮選取0.35%較好。

3 討論

3.1 該處方是亳州市華佗中醫院婦科經驗方，其中蛇床子提取物能降低葡萄球菌的致病力［8］。金銀花其有效成分綠原酸具有抗菌、抗病毒及抗真菌、增強機體防御機能的作用［9］。薄荷油為無色或淡黃色的澄清液體，具有宣散風熱、清頭目、透疹等功效［10］。冰片在處方中作為佐使之藥，中醫理論認為其走竄力強，具有輔助藥性的作用，“獨行則勢弱，佐使則有功”，可以“引藥上行”。現代藥理學研究表明，冰片不但具有抗炎、抗菌、止痛的作用，還可以促進藥物透皮吸收，促進提高藥物體內濃度［11］。

3.2 由于泡騰片的泡騰崩解劑為酸堿，同時制粒容易發生反應，所以采用酸堿分別制粒［6］。

3.3 黃連素為堿性，可與碳酸氫鈉一起制粒。采用固體分散的方法將用量較小的堿性起泡劑包裹，可以有效降低水溶性輔料的用量，有利于制劑的穩定，使其在有微量水分的情況下制劑不易發生泡騰，同時增加堿性起泡劑在水中的溶解速度，降低其崩解時間，且PEG6000具有潤滑劑的作用，改善在制備過程中的黏沖現象［12］。

3.4 陰道的正常pH值為4.0～4.5，泡騰片崩解后的pH值應在此范圍內。處方中的酒石酸不僅僅作為泡騰崩解劑的酸源，且在調節泡騰片的pH值中起重要作用;硼酸也可以調節泡騰片的pH，效果不太明顯，但在微調方面起作用，同時硼酸也有很好的抗菌消炎作用。

3.5 處方中加入適量的有強親水性和較高HLB值的吐溫-80和十二烷基硫酸鈉，既可使泡騰片容易潤濕，又可降低液體的界面張力而使泡沫細膩且分散均勻穩定，增加了藥物與陰道、宮頸黏膜的接觸，有利于藥物釋放較快，并能在患處達到較高的濃度。但表面活性劑的用量過大時又會作為消泡劑，減少泡沫量。

3.6 十二烷基硫酸鈉如果直接加到原料藥物和輔料中，不溶解，也不易粉碎，在軟材中不均勻，加到7%的PVP 75%乙醇溶液中，易溶解。

3.7 本實驗對婦科復方抗菌消失泡騰片處方的設計、制備及質量控制的各項指標均符合《中國藥典》規定，工藝重現性好。

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