多發性骨髓瘤腎病并發慢性腎功能衰竭行連續性血液濾過的治療觀察

咸 偉 申 捷 王素娟 祁云香 羅志尚

新鄉醫學院第三附屬醫院腎內科，河南新鄉 453003

多發性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）系惡性增殖性漿細胞疾病，其中骨髓漿細胞克隆性異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白和（或）M蛋白（monoclonal protein），并導致相關器官或組織損傷。由于骨髓內漿細胞異常增生，可引起骨質溶骨破壞，表現為骨骼疼痛、病理性骨折、骨質疏松，以及感染、貧血、蛋白尿等各種臨床癥狀[1]。腫瘤細胞異常產物可以通過多種方式損害腎臟，導致腎臟受累，稱骨髓瘤腎病 MMN（multiplemyeloma nephropathy，MMN），又被稱為管型腎病（cast nephropathy，CN），其并發的腎功能衰竭也成為決定患者預后的重要因素之一，腎臟病變的嚴重程度對MM的病程和預后有著重要的影響，如何有效治療MMN合并慢性腎功能衰竭也越來越受到關注現將新鄉地區2007年2月～2012年10月住院治療的40例MM合并慢性腎功能衰竭患者臨床資料作一回顧性分析，以探討MM的臨床診治及相關因素分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年2月～2012年10月新鄉地區腎內血液科收治的門診及住院患者共40例，其中男19例，女21例，入選年齡39～57歲，平均（48.33±8.54）歲。15例行腎活檢，臨床符合上述MMN的診斷及入選標準并符合慢性腎功能不全（176.8μmol /L＜ Scr＜ 442μmol /L）[2]。隨機分為兩組：A組20例，就醫年限平均（30.33±11.45）個月；B組20例，就醫年限平均（29.54±12.08）個月。治療前兩組患者進行了一般資料的比較：年齡、性別、病程、24h尿蛋白定量、血鈣、血尿酸、血肌酐、乳酸脫氫酶各項一般檢測指標比較，統計資料顯示差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 聯合化療 采用MP（美法侖和潑尼松）方案或VAD（長春新堿、阿霉素和地塞米松）方案化療；同時輔以水化治療、堿化尿液、預防感染、防治高血鈣、降低高尿酸血癥、糾正貧血等對癥支持治療。

1.2.2 連續性靜靜脈血液濾過 本次納入標準患者行頸內靜脈或股靜脈的中心靜脈透析導管植入術，建立臨時血管通路，床旁血濾機采用美國Aquarius，美國HF-1200做為血液濾過器；血泵速度為200mL/min；采用前稀釋法，置換液量2000mL/h，配方采用新鄉醫學院第三附屬醫院配置的置換液，根據電解質酸堿情況及綜合患者病情變化等隨時調整化驗指標，達到標準配方所需各離子濃度。抗凝方法為個體化抗凝或無肝素治療。在 CVVH治療后加用聯合化療。每次CVVH持續時間10～24h，每周2～4次；未納入行血漿置換患者。

1.2.3 觀察指標 回顧性分析兩組治療前和治療后實驗室指標，主要指標包括：血紅蛋白、血小板、血清肌酐、血清免疫球蛋白定量、尿本周是蛋白定量、血清輕鏈定量、尿液游離輕鏈定量及比值，觀察臨床活動緩解及變化情況；監測治療期間不良反應發生情況。應用Cockcroft-Gault方程評估腎功能，并根據美國腎臟病基金會（NKF）腎臟病患者生存質量指導（K-DOQI）指南來判定腎功能損害的分期[3]。

1.3 納入標準

全部患者均符合《2011年中國多發性骨髓瘤診治指南》的診斷標準[4]，并伴隨腎功能的改變（176.8μmol/L＜Scr＜442μmol/L）。單克隆免疫球蛋白（M蛋白）進行如下分型：輕鏈型9 例，IgD 型10例，IgA 型13例，不分泌型2例，IgG型6例，按Duri Salmon分期系統分期，Ⅲ期22例，Ⅱ期18例，兩組隨機分配，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.4 排除標準

排除反應性漿細胞增多（RP）、原發性巨球蛋白血癥（WM）及轉移性癌的溶骨性病變以及其他可以出現M蛋白的疾病如意義未明的單克隆丙種球蛋白病（MGUS）、輕鏈淀粉樣變性、孤立性漿細胞瘤（骨或髓外）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病；各類慢性腎小球腎炎及急性腎功能衰竭，腎活檢可支持診斷。

1.5 統計學處理

數據采用SPSS 16.0統計軟件包進行統計學分析，計量資料用（）表示，采用成組設計的t檢驗，計數資料采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 主要臨床資料比較

腎功能恢復情況比較：40例腎功能不全的 MMN患者中，176.8μmol/L＜Scr＜442μmol/L范圍內， 其中腎功能恢復正常者16例（40%）；聯合血液凈化與聯合化療組（A組）10例（62.5%），僅聯合化療組（B組）6例（37.5%），兩者差異有統計學意義（x2=11.44，P=0.01），腎功能平均恢復至正常范圍的時間為30d。

治療效果比較：經過1～2個療程治療后A組的總有效率為85%（17/20），B組的總有效率為70%（14/20），兩者差異有統計學意義（x2=10.89，P=0.02）。

2.2 主要實驗室檢測指標變化比較

兩組患者主要實驗室檢測指標變化情況見表1。t檢驗顯示治療前兩組血清球蛋白、SCr、輕鏈蛋白、血鈣、血尿酸均差異無統計學意義（P＞0.05），治療后A組的SCr、輕鏈蛋白、血鈣、血尿酸均顯著地優于B組（P＜0.05），但是兩組之間的血清球蛋白仍然差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 治療后主要實驗室檢測指標情況比較（± s）

表1 治療后主要實驗室檢測指標情況比較（± s）

注： 治療前后比較，*P＜0.05；兩組之間比較， △P＜0.05

組別 血清球蛋白（g/L） SCr（μmmol/L） 輕鏈蛋白（g/24h） 血鈣（mmol/L） 血尿酸（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A組 33.54±5.12 29.26±2.73 335.57±13.81 204.15±0.11*△ 3.66±0.31 1.78±0.63*△ 2.39±0.25 2.27±0.22*△ 343.21±12.71 265.12±11.51*△B組 32.26±5.71 31.68±3.20*338.08±15.12 225.54±10.49* 3.52±0.46 2.03±0.73* 2.42±0.32 2.32±0.19* 332.55±17.17 280.24±13.12*t 1.21 1.12 1.24 10.32 1.34 10.53 1.66 10.18 1.25 9.85 P ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

MM占所有腫瘤的比例約1%，占血液系統腫瘤的10%左右，在美國發病率為3/10萬，我國年發病率估計1/10萬左右[5]。MM屬于中老年性疾病。我國發病年齡高峰為55～65歲，男女之比為2.35∶1。腎損害是MM 的主要并發癥，約一半的患者剛開始時就表現為腎功能不全[6]，而后期發生貧血及骨髓損害等癥狀[7]，國內外報道多發性骨髓瘤發生急性腎衰竭的比率為8%～10%。慢性進行性腎功能惡化更為常見，發生率為40%～70%，與輕鏈蛋白密切相關，腎衰竭為多發性骨髓瘤患者僅次于感染引起死亡的主要原因。治療 MM 的關鍵措施是合理的化療方案， 而對于合并腎損害的MM 患者， 在制訂化療方案時，應當充分考慮腎臟損害這一因素。MM時游離輕鏈被腎近曲小管吸收后沉積在小管上皮內，使腎小管變性、功能受損；大量異常增生的免疫球蛋白在化學治療開始時不會立刻消失，并繼續分解為輕鏈，從而加重腎臟損傷。高鈣血癥同時促進腎功能不全的進展。高尿酸血癥是腎功能不全的獨立危險因素，與腎功能不全的發生密切相關。高黏血癥、淀粉樣變性以及骨髓瘤細胞浸潤腎臟等因素也參與了MM 腎臟損害過程。因此，如及時去除誘因，多數患者可望獲得恢復。因此如何更有效、更早的清除有害物質以有利于原發病的治療，減輕腎功能進行性損害的方法越來越被大家所探討。

正確選用腎臟替代治療可以有效決定患者的預后。近年來血漿置換在MM 治療中的優勢日益受到關注及肯定[8]，但因費用昂貴多用于急性腎功能衰竭。透析療法能清除部分輕鏈，早期透析可減少尿毒癥并發癥和避免大劑量皮質激素引起的高代謝狀態，清除血清中的游離輕鏈，減少對腎小管的損害[9]。連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是目前臨床上廣泛應用的血液凈化模式，是指所有緩慢、連續清除水和溶質的治療方法。本研究采用連續性靜靜脈血液濾過（CVVH）的血液凈化方式廣泛應用于各個領域，但在本領域的應用尚需探討。為證實可行性，本研究聯合CVVH與聯合化療組與未行CVVH組進行比較，發現聯合CVVH組腎功能平均恢復比率增高，且治療的總有效率增高；聯合CVVH組在2個療程后，主要實驗室活動指標明顯緩解；在改善患者臨床癥狀，控制疾病活動程度，改善血肌酐、血鈣、血尿酸、輕鏈蛋白程度均明顯有效，尿M蛋白減少在兩組治療后均較治療前明顯改善，可見聯合血液凈化與聯合化療組優勢更加明顯，并且經濟費用較血漿置換明顯降低；而兩組不良反應發生無明顯區別。

綜上可見CVVH可緩慢、等滲地清除水和溶質，對血流動力學影響較小，更符合生理情況，可有效保護腎臟功能。并且使用高生物相容性好的高通透性濾器，能清除分子量達300 000的分子，可快速清除血液中的M 蛋白是采用血液濾過的方式清除輕鏈 ，能及時清除血液中的這些對腎臟有害的成分[10]，由于微循環被迅速改善 ，有利于化學藥物的進一步治療[11-12]。MM多見于中老年患者，該類人群器官功能減退，又伴有心、腎、肺、消化等多系統慢性疾病，CVVH不但能替代腎臟功能，以清除尿毒癥毒素、維持容量平衡、糾正水電解質與酸堿平衡紊亂，而且對其他器官功能恢復也有顯著作用，從而延長患者生存時間[13]，有效地支持了MMN的診治。

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