128例脊柱結核耐藥患者的臨床分析

秦世炳 董偉杰 蘭汀隆 范俊 徐雙錚

結核病被列為我國重大傳染病之一，是嚴重危害人民群眾健康的呼吸道傳染病。2008年全國結核病基線調查報告指出［1］，我國總耐藥率37．39%；另根據世界衛生組織2010年統計，我國是全球22個結核病流行嚴重的國家之一，同時也是全球耐多藥結核病流行嚴重的5個國家之首［2］。全國第五次結核病流行病學抽樣調查結果［3］顯示，中國耐多藥率為6．8%，耐藥結核病的危害日益凸顯。耐藥結核病是目前結核病治療領域的難點，在亞洲地區，骨關節結核尤其是脊柱結核是一種最常見的肺外繼發性結核病，約占結核病患者總數的5%～10%［4］，其嚴重影響患者的健康和未來生活，而耐藥問題嚴重影響骨結核患者愈后，已經在臨床工作中得到最大重視。筆者通過分析臨床搜集的128例骨關節結核初治及復治患者的耐藥情況，回顧總結如下。

資料和方法

一、資料

搜集我院2005年1月至2011年12月穿刺或外科手術確診為脊柱結核患者1057例，其中男573例，女484例；年齡1～85歲，平均（40．9±19．0）歲；其中年齡60歲者211例，占20．0%；分別通過穿刺膿腫96例，手術時獲得病灶中膿液及干酪樣物961例的患者標本進行結核分枝桿菌培養；患者取材時多為抗結核藥物治療3周或18個月不等，且復發復治結核病患者有295例，占27．9%。

二、分枝桿菌培養方法

以無淀粉改良羅氏培養基及絕對濃度法間接法進行分枝桿菌培養和藥敏試驗，硝基苯甲酸（PNB）生長試驗、28℃生長試驗、耐熱觸媒試驗確定結核分枝桿菌及結核分枝桿菌復合群，結核分枝桿菌復合群進行噻吩－2－羧酸肼（TCH）培養基生長試驗、硝酸還原試驗和煙酸試驗，確定菌種菌型。培養耗時約1～1．5個月，在北京胸科醫院的參比實驗室開展。

結 果

一、總體耐藥情況

1057例標本中結核分枝桿菌培養陽性128例，陽性率12．1%。其中，男71例，女57例；年齡5～80歲，平均（41．5±19．0）歲；初治患者78例，復治患者50例；耐2種抗結核藥及以上的菌株53例（41．4%），其中 MDR－TB 21例（占耐藥的16．4%），且均為復治患者；本組128例耐藥患者中耐一線藥物異煙肼、利福平及鏈霉素最多，分別為22、16、27例，占17．2%，12．5%及21．0%；利福平、利福噴丁及鏈霉素的高濃度耐藥情況嚴重，分別為16例、12例、25例，分別占耐該藥菌株中的100．0%，75．0%（12／16），92．6%。另外，單耐丙硫異煙胺8例（占6．3%，8／128），亦值得注意。隨訪2～5年，均痊愈。

二、治療情況

1．抗結核治療：所有患者均按照抗菌譜給予個性化治療，選擇敏感藥物，保持4種以上抗結核藥聯合應用，二線抗結核藥物是耐多藥脊柱結核治療的主藥；療程18～24個月不等，耐多藥患者療程多為24個月或以上。

2．手術治療：抗結核藥物控制的基礎上，給予徹底病灶清除，同時植骨內固定；本組患者多選用后路內固定和同期前路病灶清除植骨兩個手術刀口進行手術，根據脊柱穩定性及椎體破壞程度固定上下至少2個節段的相鄰正常椎體，同時盡量選擇自體髂骨或者肋骨大塊植骨，對于復發復治者盡早給予局部清除術。所有患者均治愈。

典型病例介紹

例1 男，27歲。第一次術前診斷為胸椎結核，CT橫斷面片顯示胸椎溶骨性破壞，有空洞死骨及椎旁膿腫（圖1），MRI片顯示破壞椎體骨質破壞，椎間隙消失，椎旁膿腫范圍包括相鄰4個椎體（圖2），應用異煙肼、利福平和乙胺丁醇抗結核治療2周后，外院給予左開胸病灶清除及內固定，術后抗結核治療同前，術后1個月發熱，2個月刀口破潰。術后3個月轉入我院就診，門診以胸椎結核術后復發并竇道形成收住院，入院查CT顯示第一次術后內固定范圍內胸椎亦破壞，內固定松動，植骨破壞，死骨及椎旁膿腫形成病灶處膿腫增大、植骨壞死，膿胸形成，并發現腰大肌膿腫形成（圖3～5）。入院后調整為二線抗結核藥物治療，并重新手術。內固定拆除，病灶清除、植骨，胸膜剝脫，清除膿胸，腰大肌膿腫清除；二期后路內固定，術后X線片顯示再次手術后植骨愈合，內固定穩固，膿胸治愈，肺復張很好（圖6）。術后抗結核藥物治療18個月，痊愈。術后進行分枝桿菌培養并藥敏試驗：異煙肼、鏈霉素低耐，利福平高耐；分析提示這個復發復治耐藥病例失敗原因為：（1）術前抗結核藥物治療不足，沒有掌握好手術時機；（2）手術入路方法欠佳，結核病灶清除不徹底；（3）內固定穩定性不夠是導致結核復發的原因；（4）結核復發是造成繼發耐藥的原因。因此合適的時機，合適的手術方法是治愈結核防止復發和耐藥的重要因素。

圖6 X線片顯示再次手術后植骨愈合，內固定穩固，膿胸治愈，肺復張很好

圖7 MRI顯示第一次術前顯示腰椎1、2、3溶骨破壞，死骨形成，椎間隙壞死消失及椎旁膿腫影像

例2 男，54歲。第一次術前當地醫院診斷為腰椎1、2結核并腰大肌膿腫，術前MRI示腰椎1～3溶骨破壞，有死骨形成，椎間隙壞死消失及椎旁膿腫（圖7），在當地進行異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺四聯抗結核規律治療，用藥1個月后行雙腹膜外病灶清除，右前路釘棒及鈦網內固定，術后2周刀口破潰，1個月后當地醫院再次行腰椎結核病灶清除術，術后刀口仍未愈合。遂以腰椎結核復發并竇道形成轉我院診治，入院后攝X線片顯示內固定松動，鈦網移位（圖8），MRI顯示雙側腰大肌膿腫形成，鈦網向后移位，壓迫硬膜囊（圖9），CT檢查發現雙肺結核空洞（圖10），同時痰涂片（＋＋），加用二線抗結核藥物治療（對氨基水楊酸、丙硫異煙胺、丁胺卡那），轉內科治療2個月痰涂片轉陰后轉骨科。重新進行病灶清除，將原內固定拆除，大量植骨＋后路內固定，X射線顯示內固定及鈦網位置好（圖11），術后3個月肺CT檢查示第二次術后左肺結核空洞消失，右肺空洞幾乎治愈（圖12）。膿液送結核分枝桿菌培養加藥敏試驗，結果報告患者異煙肼低耐，利福平和鏈霉素高耐，術后再次調整抗結核藥物，繼續抗結核治療18個月后痊愈。分析本例失敗原因為：（1）患者合并肺結核，對并發肺結核治療沒有重視，藥物治療時間不足，合并肺結核患者原則抗結核3個月才能給予手術治療；（2）手術時機、手術入路方法及病灶清除不徹底，內固定部位不合理，二次手術時機及病灶清除仍有問題；（3）同時亦沒有進行結核分枝桿菌培養及復發后沒有及時合理調整抗結核藥物。因此，治療不徹底、延誤治療和不合理的手術時機和方法是導致復發耐藥的原因。

討 論

一、脊柱結核耐藥現狀

耐藥結核病是目前結核病治療領域的難點［3］。2007年吳雪瓊［4］報道在亞洲地區，骨關節結核尤其是脊柱結核是一種最常見的肺外繼發性結核病，約占結核病患者總數的5%～10%。而對于主要的繼發脊柱結核病原菌耐藥也不容小視，葛建忠等［5］對臨床膿液分離株進行結核分枝桿菌耐利福平基因檢測分析（PCR－SCCP），發現脊柱結核利福平耐rpoB基因突變率占30．7%，且與藥敏檢測結果一致。

本組耐藥患者中，初治患者為78例，復治患者為50例。耐1種結核藥及以上的菌株53例（41．4%），耐一線藥物異煙肼、利福平及鏈霉素最多，而利福平，利福噴丁及鏈霉素的高濃度耐藥情況嚴重，因此耐一線藥物的現狀值得重視。其中，MDR－TB 21例，均為復治患者，因此復發復治患者為產生多耐藥的一大根源。減少復發，對減少耐多藥脊柱結核患者有重要意義；另外，對來自于耐藥疫情嚴重地區的患者、規律抗結核治療3個月失敗的患者、不規律用藥1個月以上者，筆者也考慮有耐藥存在。對于復治患者，若手術治療失敗，術后出現切口竇道，膿腫復發，亦應按照耐藥結核處理。對于這一部分臨床可疑耐藥患者，由于結核分枝桿菌培養陽性率低，致使一部分耐藥患者不易診斷，因此提高結核分枝桿菌培養陽性率的研究是我們當前應大力關注的課題，對于提高骨關節結核的治愈率起著關鍵性的指導意義。

另外，本組1057例標本中，平均年齡（40．9±19．0）歲，年齡＞60歲者211例，占20．0%。老年骨關節結核通常缺乏典型的冷膿腫及干酪壞死灶，在抗結核治療前獲得培養標本難度加大；另本組患者標本絕大多數為在抗結核治療4周左右或是復發復治的患者手術中獲得，抗結核藥物的應用殺死或抑制部分結核分枝桿菌的活性，影響了結核分枝桿菌的培養結果，因此陽性率僅為12．1%。

二、脊柱結核耐藥原因

脊柱結核患者中耐藥性產生的原因是：（1）不規律用藥，此類患者大多病史已久，反復發作，經濟困難，免疫力低下，病灶難以吸收，結核分枝桿菌長期存活；（2）醫源性耐藥，醫務人員或患者本人用藥不適當，用藥劑量不足等；（3）藥物不良反應、心理因素等，迫使化療方案中斷或更改；（4）其他原因，如頻繁更換就醫地點，自行購買一些藥物，不能繼續正規治療，致使病情遷延不愈沒能系統治療；（5）原發耐藥（耐藥肺結核繼發）。

但綜合本組患者分析耐藥的主要原因仍然在于不能遵循嚴格的抗結核治療規范及督導所致。除了感染結核分枝桿菌耐藥菌而成為原發耐藥結核病以外的患者，只要及時就診接受正規治療一般是可以治愈的。但部分患者在經歷了好轉、惡化反復交替，長期不愈的診療過程后，最終成為耐藥或耐多藥結核病。總體上“耐藥”是自覺或不自覺的人為因素所致。耐藥、耐多藥或嚴重耐多藥結核病的根本原因是抗結核治療不規范［8］。

本組耐藥結核絕大部分患者為院外轉診而來。大部分醫院骨科醫生常常輕藥物治療而重手術治療，術前、術后未進行抗結核治療或抗結核治療不規范，致使骨關節結核復發率居高不下，同時繼發耐藥患者不斷出現，這是一個值得重視的問題。但也有部分患者，因為當地技術水平限制，在術前未明確診斷，術后病理明確為結核后方開始進行抗結核治療。由于目前老年骨結核患者增多，這種情況較為多見。如何提高廣大骨科醫生對于骨結核的認識水平及加強對骨結核患者的督導化療，仍是我們以后工作的重點。

三、耐藥脊柱結核的治療

1．抗結核藥物治療：本組128例耐藥患者，耐藥情況以藥敏結果為主，對于低耐的抗結核藥物，停用3個月后還可以應用，并且應該連續用藥12～18個月；而21例耐多藥的患者，多為復發復治患者中發現的，耐多藥脊柱結核的化療方案也主張以藥敏結果選擇性用藥為主，療程要延長至24個月為宜。根據WHO推薦，一線和二線抗結核藥物可以混合用于治療MDR－TB，一線藥物中仍可根據藥敏情況選用；二線抗結核藥物是耐多藥脊柱結核治療的主要藥物［6］。另外，臨床上有一部分缺乏藥敏試驗結果但臨床考慮為耐多藥結核，藥物治療效果差，亦可使用MDR－TB的化療方案給予治療，鞏固期在一、二線藥物增減的基礎上聯合用藥，強化期至少需6～9個月，鞏固期至少在12個月以上，總療程應該在18個月以上。若化療前或化療中已獲得了藥敏試驗結果，可在上述藥物的基礎上調整，保證敏感藥物在3種以上［8］。筆者收治的患者中，耐多藥以繼發耐藥為主，因此調整和規范治療方案對于骨科醫生來說更為重要。

2．手術治療：脊柱結核通常以破壞椎體為主，嚴重患者可累及附件，亦有單純累及附件的患者，進而出現神經癥狀、后凸畸形，嚴重者可出現截癱。手術治療脊柱結核的傳統適應證為：（1）有較大的寒性膿腫、經久不愈的竇道、較大的死骨、較大空洞特別是空洞壁硬化者；（2）脊髓或馬尾、神經根受壓者；（3）脊柱畸形及不穩定者。通過手術可以切除受侵病灶，解除神經及脊髓壓迫，促進截癱恢復。這在耐藥脊柱結核患者中手術的意義尤為重大。通過前后路內固定技術及植骨融合技術，重建脊柱穩定性，增加結核治愈的概率［8］。而正確選擇入路是防止復發的又一關鍵，本組有21例患者采取同一入路一期內固定及病灶清除術，術后出現切口破潰。提示手術醫生對于耐藥脊柱結核應該盡量避開病灶安放內固定，這可能是一個比較安全的選擇。內固定節段的選擇需根據病變椎體的范圍，以及后凸畸形的程度綜合判斷，同時植骨融合材料以選擇自體骨髂骨或肋骨為宜。但對于內固定及植骨的選擇目前仍缺乏統一的量化標準；另外病灶引流管盡量延長放置時間，筆者對于這類患者的引流管放置時間在4～21d不等，以完全沒有引流液從管中流出為標準；同時對于局部積液應該盡量早期穿刺或清除，這也是減少結核復發、治愈結核的關鍵。

另外，對于這類復發復治并耐藥的患者，抵抗力低下或缺陷也是難治的一個原因，增加營養和適當的免疫增強劑，有可能提高患者的細胞免疫水平和巨噬細胞的吞噬能力，提高治愈率。

脊柱結核病灶中結核分枝桿菌耐藥仍以常規藥物（異煙肼、利福平、鏈霉素、利福噴丁）為主，提高脊柱結核的結核分枝桿菌培養陽性率并獲取藥敏試驗，早期獲得患者耐藥及藥敏，并給予合理的抗結核治療并結合合理的手術方法是治愈結核病的關鍵；同時對防止耐多藥結核病的發生有重要意義；根據藥敏試驗結果選擇合理的藥物和合理的手術方案是耐藥脊柱結核治療的方向，是治愈耐藥脊柱結核的有效策略。

［1］中華人民共和國衛生部．全國結核病耐藥性基線調查報告（2007－2008）．北京：人民衛生出版社，2010．

［2］WHO．耐藥結核病臨床醫生使用指南．2版．北京：中國疾病預防控制中心結核病預防控制中心，2010．

［3］全國第五次結核病流行病學抽樣調查技術指導組，全國第五次結核病流行病學抽樣調查辦公室．2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告．中國防癆雜志，2012，34（8）：485－508．

［4］吳雪瓊．骨關節結核的菌種鑒定和耐藥分析．中華外科雜志，2007，45（12）：1244－1245．

［5］葛建忠，王自立，秦世炳，等．脊柱結核膿液中結核分枝桿菌耐利福平基因檢測的實驗研究．中國脊柱脊髓雜志，2004，14（12）：745－747．

［6］肖和平．耐多藥結核病化療藥物的選擇與方案的制定．中華結核和呼吸雜志，2006，29（8）：517－519．

［7］鄺小佳，林兆原，張宇青，等．74例耐藥肺結核應用丙硫異煙胺的藥敏分析．廣東醫學，2005，12（10）：1720－1721．

［8］秦世炳，董偉杰，徐雙錚．脊柱結核藥物治療回顧性分析．第三軍醫大學學報，2009，31（9）：1929－1931．

［9］施建黨，王自立．脊柱結核術后未愈及術后復發的原因探討．中國矯形外科雜志，2005，13（15）：1184－1186．