瑞舒伐他汀對慢性心力衰竭患者心功能及hs－CRP、sCD40L的影響

陳 彬，劉 華，吳瑞霞，曹 政，華先平，楊 勇，陳平英，謝華強

近年來慢性心力衰竭（CHF）的基礎研究及臨床治療均有了較大進展，但CHF死亡率仍然較高，每年死亡率為20%～40%［1］。有證據表明，神經內分泌激活及細胞因子過度分泌參與CHF的發生與發展鏈條，CHF患者存在持久的免疫激活，血清中炎癥介質高敏C反應蛋白（hs－CRP）、可溶性CD40配體（sCD40L）等水平明顯增高［2］。因此，阻斷炎癥機制有利于改善CHF患者的預后。他汀類藥物可通過多種機制對抗機體炎癥狀態［3］。本研究旨在觀察瑞舒伐他汀對慢性心力衰竭患者心功能及hs－CRP、sCD40L的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選2011年4月—2011年12月我院住院治療的CHF患者72例，其中男38例，女34例；年齡36歲～80歲，平均51.5歲；病程2年～14年；其中擴張型心肌病20例，高血壓性心臟病32例，風濕性心臟瓣膜病20例。紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級為Ⅲ級～Ⅳ級，心臟彩超檢查提示左室射血分數（LVEF）≤35%。所有患者均排除急慢性感染、腫瘤、全身免疫性疾病、嚴重肝腎疾病，并且入選前2個月內未服用抗炎藥和他汀類調血脂藥物。

1.2 治療方法 將72例患者隨機分為對照組與治療組，每組36例。兩組治療前年齡分布、病程長短及心血管疾病相關危險因素等基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組給予常規治療，如吸氧、血管擴張劑、洋地黃制劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、利尿劑等糾正心力衰竭。治療組在常規治療基礎上加用瑞舒伐他汀每晚20mg，口服8個月。量資料以均數±標準差（±s）表示，采用方差分析及t檢驗。P＜0.05為差異統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組炎癥介質水平比較（見表1）治療后，治療組hs－CRP、sCD40L水平較對照組明顯降低（P＜0.05），尤以sCD40L水平降低趨勢更明顯。

1.3 評價指標 治療前后評估NYHA心功能分級，并測定血清B型鈉尿肽（BNP）、hs－CRP及sCD40L濃度。BNP測定采用放射免疫法檢測，試劑盒為羅氏試劑。炎癥介質水平測定：采集靜脈血5mL經3 000r／min離心10min獲得血清樣本，貯存于－70℃的冰箱內集中測試，血清hs－CRP采用免疫透射比濁法，血清sCD40L采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定。hs－CRP及sCD40L試劑盒由武漢博士德生物工程公司提供。

1.4 統計學處理 應用SPSS 13.0統計軟件包進行分析。計

表1 兩組炎癥介質水平比較（±s）mg／L

表1 兩組炎癥介質水平比較（±s）mg／L

hs－CRP sCD40L對照組 治療前組別12.5±6.2 46.4±23.1治療后 12.2±5.3 45.9±25.4治療組 治療前 13.1±6.6 45.7±22.9治療后 10.3±5.61）2） 40.3±20.61）2）與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05

2.2 兩組NYHA心功能分級比較（見表2）治療后，兩組NYHA心功能分級較治療前明顯改善，治療組改善程度優于對照組。

表2 兩組NYHA心功能分級及BNP隨訪結果（±s）

表2 兩組NYHA心功能分級及BNP隨訪結果（±s）

組別 心功能分級（級）BNP（pg／mL）3.53±0.56 323.4±88.2治療后 2.94±0.611） 303.7±78.91）治療組 治療前 3.55±0.53 329.3±76.4治療后 2.32±0.431）2） 203.5±58.71）2）與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜對照組 治療前0.05

3 討 論

CHF是任何原因的初始心肌損傷引起心肌結構和功能的變化，最后導致心室射血和充盈功能低下。心肌重塑與神經內分泌的激活是CHF發生、發展的兩大主要機制。在各種原因導致的早期心肌損傷后，就有多種內源性的神經內分泌和細胞因子的激活，且均有循環水平和組織水平的升高。但心肌重塑及“神經－體液”學說并不能完全解釋CHF的發病進程。研究表明炎癥反應在CHF發生、發展中起著重要作用。細胞因子與神經內分泌啟動可導致炎癥反應，促使心肌重塑并加重心肌損傷和心功能損害，后者又進一步激活炎癥細胞因子形成惡性循環，進一步加速心肌細胞的凋亡和功能的損害［3－5］。

CHF時炎性細胞因子水平顯著升高，且炎性細胞因子的水平與NYHA心功能分級呈正相關，并是判斷預后的獨立指標。

hs－CRP、sCD40L等炎性因子水平增加在慢性心力衰竭的發展中可產生不利的影響。CRP還可增加動脈內皮細胞黏附分子的表達，促進單核細胞趨化因子的分泌，進而使單核細胞對內皮細胞的黏附性明顯增加，降低內皮型一氧化氮合酶的表達及其生物活性。CRP還可刺激巨噬細胞表達細胞因子及組織因子，增加對低密度脂蛋白（LDL）的攝入，均可對心功能產生不利的影響，同時對其他炎癥介質的作用有放大作用［6］。

CD40－CD40L是一對互補Ⅱ型跨膜糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員。CD40－CD40L相互作用不僅在機體的體液和細胞介導的免疫應答中起關鍵作用，而且加速促進一些炎癥介質的激活及炎癥反應的發生。CD40與CD40L的結合反應可介導各種炎性反應、基質降解、血栓形成等。目前較多的研究局限于動脈粥樣斑塊炎癥反應中的CD40L－CD40系統。有研究表明，CD40在正常心肌中微弱表達，而在心肌炎、心肌病等心肌組織上則大量表達。Ueland等［2］通過研究發現，CHF患者循環中有較高的sCD40L濃度，表明衰竭心肌本身可能分泌sCD40L。嚴金川等［7］也報道CHF患者體內sCD40L表達明顯升高。

他汀類藥物具有降脂外的多種作用，能夠改善內皮和心肌細胞功能、抑制炎性細胞因子的產生、抗氧化以及恢復心臟自主神經功能等，這些作用對CHF可能有益［8］。他汀類藥物最初用于降脂治療，在臨床實踐中人們逐漸發現此類藥物對心力衰竭治療有積極作用［9－11］。國外研究發現他汀類藥物具有影響腎素－血管緊張素系統的多效性作用，可降低CHF患者血清中的細胞炎性因子；改善血管內皮功能；減少體內活性氧的生成，增加活性氧的清除，具有抗氧化應激作用，減少其對心肌細胞的損傷；可減輕心肌及間質纖維化，從而逆轉心室重構，起到抗心力衰竭治療的作用［12］。Horwich等［13］研究發現，他汀類藥物不僅能減少缺血性心臟病患者慢性心力衰竭的發病率和病死率，還可以改善非缺血性心力衰竭患者的生存時間。本研究結果顯示，經瑞舒伐他汀鈣治療8月后，炎癥反應標志物hs－CRP及sCD40L水平均降低，BNP水平明顯降低，心功能明顯改善，與對照組比較差異有統計學意義，表明他汀類藥物具有抗炎、改善心肌重構的作用，進而改善心功能。

本研究初步表明瑞舒伐他汀鈣能降低炎癥介質hs－CRP、sCD40L水平，進而改善心臟功能，提示瑞舒伐他汀鈣對慢性心力衰竭的治療有積極作用。從另一個角度表明了瑞舒伐他汀鈣對心力衰竭的有效作用機制可能同干預sCD40L有關，其可能是治療心力衰竭的有效靶分子。sCD40L在心力衰竭中的作用和sCD40L的表達水平能否作為心力衰竭預測的新因子尚需進一步研究。因此，在常規治療心力衰竭的同時，加用他汀類藥物可進一步改善預后。

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