參麥注射液聯合低分子肝素治療心絞痛的系統評價

張長江，鄧銀芝，李元紅

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動脈粥樣硬化使管腔阻塞，導致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，稱冠狀動脈性心臟病［1］。不穩定型心絞痛（UA）是心血管系統疾病中的常見病和多發病，是介于穩定型心絞痛與急性心肌梗死和猝死之間的一種臨床表現，屬急性冠脈綜合征的一種類型，如不能恰當及時的治療，病人可能發展為心肌梗死［2，3］。冠脈造影已證實30%以上的UA病人缺血區的血管內有血栓可導致部分閉塞，但僅單純對冠脈造影所見的形態學描述是遠遠不夠的，大約30%的UA病人在發作后3個月內可進展為心肌梗死，胸痛時心電圖的明顯變化是發生心肌梗死和猝死的重要標志［2，4］。

近年來，研究者們一直在尋找針對UA的療效較好的中成藥制劑，參麥注射液（SMI）是由麥冬、人參中提取出的注射制劑，由經典方劑生脈散簡化而來，具有減少心肌耗氧量、抗脂質過氧化、提高心肌耐缺氧能力、加速受損心肌細胞DNA復制等功效［5］，其心血管藥理作用為增加心排血量，擴張冠狀動脈，增強心肌收縮力，增加冠狀動脈血流量，提高心肌對缺氧、缺血的耐受力，保護心肌細胞等，副反應較少［6］。低分子肝素（LMWH）是具有長效作用的抗凝制劑，通過加速激活循環血液中抗凝血酶而顯示抗凝血作用，具有半衰期長，生物利用度高，同質性較好等優點，且能降低出血等不良反應，極少引起血小板減少，LMWH在國外已被廣泛地應用于臨床［7］。低分子肝素還有阻止血小板聚集作用，從而防止血栓形成，保護血管內皮，改善心肌缺血并促進冠脈側支的建立［8］，使病灶地帶心肌供血及對缺氧的耐受度增加，使心電圖ST段和臨床癥狀明顯改善。在減少冠脈內血栓形成的同時，達到減輕心肌缺血的目的，不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結合，療效已得到臨床證實［9，10］。近年來，我國有較多關于聯合應用SMI加LMWH治療UA的報道，兩者聯用可有效改善心肌缺血，降低血黏度及改善微循環。本研究擬通過循證醫學的方法，利用系統評價的手段將多個同類研究進行定量合并分析，以達到增大樣本含量、提高檢驗效能的目的；為參麥注射液聯合低分子肝素治療UA的療效判斷提供更加充分且可靠的理論和臨床依據，以期提供科學的循證醫學證據，更好地服務于臨床決策并指導臨床工作。

1 資料與方法

1.1 檢索內容 以“參麥注射液”、“低分子肝素”、“不穩定型心絞痛”為檢索詞，檢索中國學術期刊網絡出版總庫、中國知網（CNKI）數據庫、萬方數據庫（1999－2012）、維普中文科技期刊全文數據庫（1989－2012），對于檢索到的文獻同時通過查閱其參考文獻擴大檢索范圍。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 研究設計 閱讀檢出文獻的全文，找出所有聯合應用SMI和LMWH治療UA的隨機對照試驗（RCT），剔除回顧性研究及非隨機對照研究后，共有7篇文獻，810例病人符合入選標準，納入的7篇文獻均為隨機對照試驗，均屬低質量文獻，7篇文獻均觀察了UA臨床療效，比較了有效率；3篇文獻觀察了心電圖療效情況，比較了總有效率；所有納入文獻均顯示兩組病人的基線一致。

1.2.2 納入研究類型 據1979年國際心臟病學會及世界衛生組織制定的《缺血性心臟病的命名和診斷標準》，經心電圖及心肌酶學檢查及肌鈣蛋白除外急性心肌梗死。病人入院后均給予常規治療，實驗組在常規治療基礎上加用SMI和LMWH進行治療，對照組在常規治療基礎上不進行任何處理，排除試驗組不符合要求的RCT。

1.2.3 干預措施 治療組在標準治療基礎上加入LMWH（4 100U～5 000U臍周腹壁皮下注射，12h1次），并用一定劑量的參麥注射液加入5%葡萄糖注射液250mL靜脈輸注，每日1次，總療程為14d（所用藥物在治療劑量范圍內，各組之間有所差異）。對照組給予常規治療。

1.3 結局指標 主要結局指標包括：臨床癥狀、心電圖、血流動力學變化，比較各項指標，判斷療效，心絞痛緩解情況，觀察ST下降程度及持續時間，本次系統評價因文獻結局指標多只包含臨床療效和心電圖，故只針對療效及心電圖改善狀況分別予以評價，觀察2周內臨床事件發生情況。

1.4 文獻質量評價 由兩位評價者獨立進行相關文獻的篩選及質量評價，對于出現的分歧交由第三方裁決。按RCT的質量評價標準嚴格評價各個相關納入研究的方法學質量［11］。納入研究情況見表1。

表1 納入研究的RCT的質量評價

1.5 資料提取 對7篇納入文獻進行資料提取，內容包括：樣本的入選標準和樣本例數，研究對象的基本資料，干預的內容，藥物劑量，觀察指標，不良反應等。

1.6 統計學處理 采用Review Manager5.1軟件對資料進行系統評價。首先應用卡方檢驗確認各臨床試驗是否存在異質性。如果P＞0.1，I2＜50%可認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型進行系統評價；如果P＜0.1，I2≥50%但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型；如果P＜0.1且無法判斷異質性的來源，則不進行系統評價，采用描述性分析。對連續性資料（凝血時間、出血時間等）采用加權均數差（WMD）進行分析；如果對相同的變量采用不同的測量工具，則采用標準化均數差（SMD）進行分析；而對分類資料則計算OR值。所有分析均計算95%CI。

2 結 果

2.1 臨床療效 在試驗組的414例累積病例中，在實施UA常規治療的同時給予LWMH和SMI一個療程后，最終有370例有效。在對照組396例的累積病例中，最終有252例有效。總效應Z＝8.32（P＜0.00001），OR＝5.05，95%CI為（3.45，7.40），兩組差異有統計學意義。結果提示：UA的常規治療聯合LWMH＋SMI對不穩定型心絞痛的治療作用明顯優于常規治療。根據漏斗圖評價發表偏倚，因漏斗圖各點分布對稱性尚可，提示本研究所納入的7篇文章潛在發表偏倚度較小，文獻納入得當。詳見圖1、圖2。2.2 心電圖療效 在實驗組的178例累積病例中，在實施UA常規治療的同時給予LWMH和SMI一個療程后，最終有158例有效。在對照組168例的累積病例中，最終有111例有效。總效應Z＝4.85（P＝0.00001），OR＝4.03，95%CI（2.30，7.09），兩組差異有統計學意義，提示UA的常規治療聯合LWMH＋SMI對不穩定型心絞痛的心電圖改善作用優于常規治療。詳見圖3。

圖1 低分子肝素＋SMI對不穩定型心絞痛的療效的合并結果漏斗圖

圖2 聯合治療組與對照組療效比較的系統評價森林圖

圖3 聯合治療組與對照組心電圖療效比較的系統評價森林圖

3 討 論

3.1 納入研究的方法學質量 將納入研究的文獻經Cochrane系統評價員手冊評價后，多數方法學質量為低等。但因藥物治療的特殊性，往往難以采用意向治療分析，故雖納入RCT發生偏倚的可能性很小，對于臨床研究而言，仍然可認為是較高質量的RCT，但由于文獻質量偏低，尚需更嚴格的循證醫學證據。

3.2 聯合應用的治療效果和本研究的局限性 UA在臨床上很常見，包括多種不同的病理生理機制，但斑塊破裂誘發不全堵塞性血栓形成仍是主要發病機制。前文已強調UA為冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，凝血系統激活形成血栓，引起血管腔明顯狹窄或閉塞［12］。近年來，UA在診斷和治療方面取得了重要進展，除在改善癥狀方面取得了不小進步外，在抗凝藥物選擇方面也一直在探索，已有多家臨床研究中心確認了抗凝治療的有效性，但其與抗血小板藥物聯用時療效不甚明顯，鑒于此，臨床一直在探討能更好地防止血栓形成的方法。本研究納入的7個臨床隨機對照試驗均為試驗組用SMI配合LWMH治療，對照組單純用常規治療，探討了UA常規治療基礎上加用LMWH和SMI的療效，結果發現兩者聯用能迅速控制心絞痛的發作，明顯減輕心絞痛的癥狀。目前國內類似SMI的中成藥的品種繁多，缺乏系統性的歸類，因此需要不斷探索新的實驗來判定藥物療效，使該類抗凝藥更好地服務于臨床。本研究僅選用臨床運用相對較多的藥作為研究對象，排除了其他中成抗凝藥的研究，以避免不同劑型及不同用法、用量之間的差異。從現有的證據看，LWMH及SMI單獨用于不穩定型心絞痛時，其臨床療效已明確，LWMH使用方便，副反應少，使用安全，與普通肝素相比在減少主要心血管事件方面療效更確切，已作為UA時抗栓治療措施［13］。但與SMI聯合使用在擴大治療功效方面，與其他抗凝藥物功效的對比等等一系列問題還有待于進一步的深入分析與探討。本文對于聯合應用治療組的療效分析顯示，聯合應用治療組較對照組在改善病人臨床療效有統計學意義，提示聯合應用比常規治療療效更佳。

綜上所述，SMI聯合LWMH應用在改善病人心功能和心電圖方面顯示出很好的功效，對于改善心臟病病人的癥狀、減少副反應、提升生活質量有重要的臨床意義。

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