塞來昔布膠囊處方工藝研究

史紅霞 曹曉琳

塞來昔布膠囊處方工藝研究

史紅霞 曹曉琳

目的 篩選塞來昔布膠囊的最佳處方組成。方法 結合塞來昔布原料的性質以輔料中的乳糖、SDS、硬脂酸鎂進行考察, 每個輔料取3 個水平, 用正交表安排試驗, 以塞來昔布膠囊的溶出度為主要考察指標, 以顆粒流動性和外觀為參照指標, 進行正交試驗。結果 輔料中影響膠囊溶出度的主要因素是十二烷基硫酸鈉, 最佳處方組成為乳糖55 g, 十二烷基硫酸鈉8 g, 交聯羧甲基纖維素鈉5.0 g, 硬脂酸鎂 1.5 g, 采用該處方及工藝制得的塞來昔布膠囊體外溶出試驗較好, 成品質量穩定、符合標準要求。結論 塞來昔布處方、工藝簡單可行, 適合產業化。

塞來昔布膠囊；處方工藝；正交實驗；溶出度

塞來昔布是昔布類非甾體抗炎藥, 是具有特異性抑制環氧化酶-2獨特作用機制的新一代化合物, 為白色至類白色結晶性粉末, 在甲醇、乙醇、丙酮和二甲亞砜中易溶, 在水中幾乎不溶［1］。適用于骨關節炎、類風濕關節炎的治療及家族性腺瘤息肉的輔助治療, 1998年獲準在美國上市。2000年9月, 獲準在中國上市。江蘇正大清江制藥對該品種進行了立項研究, 該研究主要以溶出度為考察指標, 以顆粒流動性和外觀為參照指標, 以正交試驗法篩選其處方組成, 并確定其生產工藝［2］。

1 儀器和材料

Flexar高效液相色譜儀；RCZ-8A藥物溶出儀；AB135-S電子天平；塞來昔布(自制, 批號：20110718)；乳糖(上海禮安)；十二烷基硫酸鈉(安徽山河藥用輔料)；交聯羧甲基纖維素鈉(安徽山河藥用輔料)；硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料)。

2 實驗方法與結果

2.1 實驗設計 翻閱相關文獻資料了解了塞來昔布為疏水性物料, 水中溶解性極差, 因此考慮選擇溶解度較好的輔料進行多次的預實驗, 以溶出度為主要指標, 優選出乳糖(A)、十二烷基硫酸鈉(B)、硬脂酸鎂(C)為主要考察對象, 采用正交試驗設計L9(33)對以上三因素在不同水平下進行篩選,見表1(每個處方的原料和交聯羧甲基纖維素鈉的組成恒定不變)。

表1 因素水平表(g/1000粒)

2.2 塞來昔布膠囊制備 塞來昔布加120目篩粉碎、乳糖、十二烷基硫酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂分別過80目篩備用。分別稱取處方量的原料和輔料過60目篩充分混合均勻, 加入2%的聚維酮K-30漿制成適宜的軟材, 30目篩制粒, 60℃熱風循環烘箱干燥, 30目篩整粒, 按處方規定量加入交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合均勻得顆粒?；灪亢蟠_定裝量；灌裝膠囊, 控制粒重；測溶出度與含量。

2.3 正交試驗結果

2.3.1 溶出度的測定方法及試驗結果 取本品, 照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅹ C第二法), 以含1%十二烷基硫酸的水溶液1000 ml為溶出介質, 轉速為50轉/ min, 依法操作, 45 min時取溶液適量, 濾過, 分別精密量取續濾液適量, 用流動相溶解稀釋成每1 ml中約含0.1 mg的溶液, 作為供試品溶液；另取塞來昔布對照品適量, 加流動相溶解稀釋制成每1 ml含0.1 mg的溶液, 作為對照溶液, 依法測定, 計算出每粒中塞來昔布的溶出量, 限度均應為標示量的75%。按正交設計進行試驗, 并對各個樣品的溶出度、外觀和顆粒流動性進行綜合分析, 試驗結果見表2。

由表 2可知, 影響塞來昔布溶出度的主要因素是十二烷基硫酸鈉(B), 其次是硬脂酸鎂(C), 乳糖(A)基本無影響。

2.3.2 方差分析 按照表2的正交試驗結果, 進行方差分析, 結果見表3, 由表3 可知十二烷基硫酸鈉對塞來昔布膠囊的溶出度有顯著地影響, 乳糖和硬脂酸鎂對塞來昔布膠囊的溶出結果無顯著影響［3］。根據極差分析, 同時結合顆粒流動性和外觀指標, 確定塞來昔布膠囊的最佳處方為A2B3C2(乳糖55 g, 十二烷基硫酸鈉8 g, 硬脂酸鎂 1.5 g)。

表2 正交試驗結果

表3 方差分析結果

2.3.3 重現性試驗 按照篩選的處方制備6批樣品, 參照塞來昔布膠囊質量標準進行檢測, 結果列表如下。

六批溶出度平均值為：96.97%

由上表可見按照新處方生產的樣品溶出度都較高, 45 min溶出都在90%以上, 而且生產順利、產品質量穩定, 其它各項指標均符合質量標準要求

3 討論

按照正交試驗篩選的處方重現性較好, 質量穩定。試驗時重點考察溶出度, 篩選結果顯示十二烷基硫酸鈉對塞來昔布膠囊的溶出度有顯著性影響, 所以在保證產品質量的前提下, 處方中應適當使用增溶劑十二烷基硫酸鈉。潤滑劑硬脂酸鎂和填充劑乳糖對溶出度影響不明顯［4］。按照優選的處方進行多批工業化生產, 溶出度較高, 而且產品質量穩定, 各項指標均符合要求, 可見該制備工藝簡單易行, 適合產業化［5］。

［1］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部).北京:中國醫藥科技出版社, 2010版:附錄XC.

［2］ 畢殿洲.藥劑學.第4版.北京:人民衛生出版社, 1999.

［3］ 劉定遠.醫藥數理統計方法.第3版.北京:人民衛生出版社, 2006.

［4］ 李捷瑋, 劉吉祥.常用藥物輔料手冊.北京:第二軍醫大學出版社, 2000.

［5］ 劉葵.阿那曲唑片的處方篩選和質量考察.中國藥業, 2005 , 14(6):56-57.

223001 淮安, 江蘇正大清江制藥有限公司(史紅霞)；南通精華制藥股份有限公司(曹曉琳)