埃克替尼在晚期非小細胞肺癌EGFR狀態明確的患者中的療效分析

宋正波 余新民 蔡菊芬 邵嵐 林寶釵 何春曉 張貝貝 張沂平

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是目前發病和死亡第一位的腫瘤，嚴重威脅人類的生存[1]。其中晚期NSCLC約占患者總數的60%以上[2]。傳統的晚期NSCLC的治療以化療為主，但療效有限，患者的中位生存時間約10個月左右[3]。靶向治療的問世不僅使部分患者的生存期提高，而且大大改善了生活質量。吉非替尼和厄洛替尼是口服的酪氨酸激酶受體抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI )，能明顯提高具有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變患者的療效，其中位生存時間在EGFR突變患者中已經超過兩年[4,5]。埃克替尼是我國自主研發的第一個EGFR-TKI藥物，也是繼吉非替尼和厄洛替尼后第三個EGFR-TKI藥物。ICOGEN[6]是第一個頭對頭比較埃克替尼與吉非替尼療效的III期臨床研究。結果顯示，兩藥療效相近，但埃克替尼毒副反應低于吉非替尼。該研究共入組399例患者，其中僅29例具有EGFR突變的患者服用埃克替尼，因此，對于埃克替尼在EGFR突變患者中的療效還需要進一步驗證。本研究旨在回顧性分析浙江省腫瘤醫院行EGFR突變檢測并明確突變狀態的患者服用埃克替尼的療效和安全性，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年8月-2012年8月在浙江省腫瘤醫院就診的具有完整隨訪資料的IIIb期和IV期晚期NSCLC患者，共221例患者使用了埃克替尼治療。本研究排除標準包括：①患者EGFR突變狀況未知；②無可測量的臨床病灶；③服用埃克替尼過程中伴有其它可能影響患者療效評價的治療手段，如放療、介入等；④患者ECOG評分＞3分。

1.2 療效評價 患者在埃克替尼治療開始1個月后評估療效，療效穩定或有效患者每兩個月接受一次CT和其它影像學檢查進行療效評價。根據RECIST 1.1標準進行療效評價，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩定（stable disease,SD）、疾病進展（progressive disease, PD）。近期有效率包括完全緩解和部分緩解（response rate, RR）。疾病控制率為完全緩解，部分緩解和穩定（CR+PR+SD, DCR）。

1.3 毒副反應 按照美國NCI制定的毒副反應標準（CTC第3版）評價毒副反應，分為0-4共5個等級。

1.4 患者EGFR突變檢測方法 采用焦膦酸測序法檢測患者的EGFR突變狀態，檢測標本包括15例手術標本，25例活檢標本，9例其它組織標本。

1.5 隨訪 49例患者均獲得隨訪，患者無進展生存期（progression-free survival, PFS）通過門診或電話隨訪獲得，中位隨訪時間為10.1個月，末次隨訪時間為2012年12月20日。總生存期（overall survival, OS）指患者自首次治療起到患者死亡或末次隨訪的時間。PFS定義為患者自埃克替尼開始到明確疾病進展的時間。

1.6 統計學分析 采用SPSS17.0統計軟件進行統計分析，Kaplane-Meier法分析患者中位PFS及OS，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的一般特征 共49例患者納入本研究。其中包括26例男性，23例女性。所有患者的中位年齡為57歲。44例患者病理類型為腺癌，5例為其它病理類型。IIIb期患者共4例，其余均為IV期患者。49例患者中包括13例EGFR野生型，36例EGFR突變型。36例突變類型中，18例為19外顯子缺失，15例為外顯子21 L858R突變，其它突變類型3例。患者的一般特征見表1。

2.2 臨床療效評價 36例EGFR突變患者中CR患者0例，PR患者21例，SD患者11例，PD患者4例，客觀緩解率為58.3%，疾病控制率為88. 9%。13例野生型患者中PR 1例，SD 6例，PD 6例，客觀緩解率為7.7%，疾病控制率為53.8% （表2）。

2.3 PFS及總生存期分析 49例患者中位PFS為8.5個月，其中突變患者的中位PFS為9.5個月，外顯子19突變患者的中位PFS為11.0個月，外顯子21 L858R突變患者的中位PFS為8.7個月，兩者PFS時間相比無統計學差異（P=0.138）（圖1，表3） 。野生型患者的中位PFS為2.2個月，與突變患者的PFS相比有統計學差異（P＜0.001）（圖2）。突變患者中，12例腦轉移患者的PFS為8.7個月，24例無腦轉移患者的中位PFS為10.0個月，兩者相比未見統計學差異（P=0.69）（圖3）。36例突變患者中一線治療19例，二線及二線以上患者17例。一線和復治患者的PFS分別為9.5個月和8.5個月（P=0.41）。13例野生型患者中，7例取得疾病控制的患者的中位PFS為5.5個月，6例進展患者的中位PFS為1.2個月 （P＜0.001）。 截止到2012年12月20日，共21例患者死亡，其中突變患者14例，野生型患者7例。EGFR突變患者的中位OS尚未達到。13例野生型患者的OS時間為12.6個月。在野生型患者中取得疾病控制的患者與野生型患者的中位OS無統計學差異（P=0.057）。

圖 1 表皮生長因子受體外顯子19缺失患者與外顯子21 L858R突變患者的無進展生存期比較（11個月 vs 8.7個月，P=0.138)Fig 1 Progression-free survival (PFS) in epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 delete and exon 21 L858R mutation patients(11.0 months vs 8.7months, P=0.138)

圖 2 EGFR突變患者與野生型患者的PFS比較（9.5個月 vs 2.2個月，P＜0.001）Fig 2 PFS in EGFR mutation and wild-type patients (9.5 months vs 2.2 months, P＜0.001)

圖 3 EGFR突變患者中腦轉移與無腦轉移患者的PFS比較（8.7個月 vs 10.0個月，P=0.69)Fig 3 PFS of EGFR mutation patients with and without brain metastasis (8.7 months vs 10.0 months, P=0.69)

2.4 毒副反應 埃克替尼治療過程中主要毒副反應為皮疹和腹瀉；共19例患者發生皮疹反應（38.8%），腹瀉發生率為24.5%（12/49）。III度-IV度以上毒副反應發生率較低，所有患者總發生率為12.2%（6/49）（其中3例患者發生III度皮疹，2例為III度腹瀉，1例為III度疲乏），無IV度不良反應發生。

3 討論

作為國內第一個也是繼厄洛替尼和吉非替尼后國際上第3個EGFR-TKI藥物，埃克替尼前期臨床研究ICOGEN顯示在復治晚期NSCLC中療效與吉非替尼相當，但不良反應明顯降低，目前已經成為國內復治晚期NSCLC治療的標準藥物之一。

本研究通過36例EGFR突變的患者服用埃克替尼的療效分析表明，患者的中位PFS達到9.5個月，客觀緩解率為58.3% ，疾病控制率為88.9%，和既往報道[7,8]吉非替尼療效相似。這表明埃克替尼對EGFR突變患者的療效較好。對13例野生型患者服用埃克替尼的療效分析顯示，患者的中位PFS為2.2個月，疾病控制率達到53.8%，這提示埃克替尼對部分野生型患者有一定的療效。

對ICOGEN研究[6]EGFR突變的患者分析表明，埃克替尼組中位PFS為7.8個月。我們的研究中突變患者的PFS較ICOGEN研究的時間長，原因可能和本研究納入的患者的PS評分相對較好有一定的關系。研究表明，在處方劑量下厄洛替尼（150 mg/d）能夠抑制野生型細胞株的生長，而吉非替尼則無法抑制。埃克替尼前期的基礎研究也顯示對野生型細胞株療效和厄洛替尼接近[9]。本研究13例EGFR野生型患者中位PFS為2.2個月，與TAILOR研究[10]的野生型患者2.4個月的中位PFS接近，這提示埃克替尼對野生型患者有一定的療效。

表 1 49例患者的一般特征Tab 1 Baseline characteristics of the study population (n=49)

表 2 EGFR突變與野生型患者的療效比較Tab 2 The efficacy of icotinib in EGFR mutation and wild-type patients

外顯子19缺失突變和外顯子21 L858R突變是目前最主要的兩種突變類型。有研究[11]顯示，外顯子19缺失突變患者服用EGFR-TKI的療效好于外顯子21 L858R突變患者，本研究結果同樣提示外顯子19缺失患者的療效好于外顯子21 L858R突變的患者（P=0.138），但未達到統計學差異，可能和本研究的樣本量較小有關系。對于突變的患者，無論是一線還是在復治患者中使用，多數研究均顯示療效相近[12]，本研究對初治和復治突變患者的療效分析同樣顯示沒有療效差異。有報道厄洛替尼和吉非替尼對于腦轉移的患者療效明顯，特別是對于具有EGFR突變的患者[13,14]。本研究中突變患者中共12例采用了埃克替尼治療，中位PFS達到8.7個月，與既往報道相近，這表明對于EGFR突變的腦轉移患者埃克替尼具有較好的療效。安全性方面，本研究顯示，埃克替尼的不良反應以皮疹和腹瀉為主，發生率和既往ICOGEN及近期報道[6,15]相似，但低于吉非替尼和厄洛替尼的不良反應發生率[4-6]。說明埃克替尼的耐受性較好。

作為回顧性分析，本研究僅僅納入49例患者，存在樣本量較小的問題。另外，目前EGFR突變檢測推薦測序法和ARMS（amplification refractory mutation system）兩種檢測方法，測序法較ARMS方法檢測敏感度低，存在一定的假陰性。本研究采用焦磷酸測序法，不排除部分野生型患者存在一定的假陰性的情況，這也可能是本研究野生型患者療效較好的一個原因。

本研究通過49例EGFR狀態明確的患者的療效分析表明，埃克替尼治療中國晚期NSCLC療效明顯，且毒副反應多數可耐受，可以作為一種治療選擇。當然，作為剛剛上市不久的新藥，埃克替尼還需要進一步通過前瞻性的臨床研究探討該藥在突變患者、一線治療領域及野生型患者等領域的療效和安全性。

表 3 36例突變患者的單因素分析Tab 3 Univariate analysis of PFS in 36 EGFR mutation patients