唑來膦酸鈉治療糖尿病性骨質疏松癥的臨床療效研究

朱紅霞，王敏哲，李 英，鄧曉龍

隨著糖尿病患者數量的不斷增加，糖尿病性骨質疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)已嚴重影響糖尿病患者的生存質量，近年來越來越受到醫學界的重視。如何有效地控制并治療DOP已迫在眉睫。以鈣劑、維生素D、骨吸收抑制劑 (雙磷酸鹽或降鈣素)構成“三聯”藥物治療是目前較為公認的治療方案。唑來膦酸鈉是一種經靜脈給藥的雙磷酸鹽類，在治療與破骨細胞活性異常增高有關的良、惡性骨質溶解破壞疾病中占重要地位。筆者通過觀察唑來膦酸鈉治療DOP患者治療前后臨床癥狀和骨質疏松程度的變化，旨在證實唑來膦酸鈉治療DOP的療效，為臨床治療DOP提供一種新的治療途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月—2012年5月在我院內分泌科住院的確診的DOP患者68例。將其隨機分為兩組，治療組34例，男10例，女24例;年齡58～78歲，平均65.6歲。對照組34例，男12例，女22例;年齡59～76歲，平均64.3歲。入選標準:(1)均符合1999年世界衛生組織 (WHO)確立的2型糖尿病診斷標準;(2)患者同時伴有腰背部疼痛，輕度外傷可發生脆性骨折;(3)骨密度儀測定存在骨質疏松，骨質疏松癥診斷標準依據《原發性骨質疏松癥診治指南》［1］。排除標準:伴有腎病、肝病、甲狀旁腺功能亢進癥、類風濕性關節炎、惡性腫瘤骨轉移等慢性疾病;服用糖皮質激素、抗癲癇藥、雌激素、肝素等影響骨代謝藥物。

1.2 治療方法

1.2.1 治療組 應用唑來膦酸鈉凍干粉針劑 (諾華制藥有限公司生產，5 mg/支)。方法:1次/年，以5 mg唑來膦酸溶于0.9%氯化鈉溶液100 ml中恒定速度靜脈滴注，滴注時間≥15 min。不與任何含鈣或其他藥物混合或同時靜脈給藥。同時服用阿法D3膠丸，1粒/d;鈣爾奇D片600 mg/片，1片/d，療程為1年。

1.2.2 對照組 服用阿法D3膠丸，1粒/d;鈣爾奇D片600 mg/片，1片/d，療程為1年。用藥期間不使用激素、鎮痛劑及其他影響緩解疼痛和骨代謝的藥物。

1.3 觀察指標

1.3.1 疼痛癥狀 治療前和治療2周后采用視覺模擬評分法(visual analogue score，VAS)評價疼痛程度:0分為無痛;1～3分為有輕微的疼痛，患者能忍受;4～6分為患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受;7～10分為有漸強烈的疼痛，難以忍受。治療前后評分減小為有效，不變或者增加為無效。

1.3.2 骨密度 (BMD)及血鈣、磷和AKP的測定 分別測定治療前和治療1年后兩組患者腰椎和髖骨BMD，血鈣、磷和堿性磷酸酶 (AKP)水平，并在治療過程中觀察藥物不良反應情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS 13.0軟件進行數據處理，計量資料以 ()表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療情況 治療過程中，治療組34例患者，2例中途停藥，1例更改治療方案，符合試驗要求31例;對照組34例患者，1例中途停藥，3例更改治療方案，符合試驗要求30例。

2.2 兩組疼痛癥狀改善情況比較 治療2周后對照組疼痛癥狀改善有效率為53.3%，治療組疼痛癥狀改善有效率為90.3%，兩組比較，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表1)。

表1 兩組疼痛癥狀改善情況比較〔n(%)〕Table 1 Comparison of pain and symptom improvement between two groups

2.3 兩組治療前后腰椎和髖骨BMD比較 治療前兩組患者腰椎和髖骨BMD值比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05);治療后治療組腰椎和髖骨BMD均高于對照組，差異均有統計學意義 (P＜0.05，見表2)。

2.4 兩組治療前后血鈣、磷和AKP比較 治療前兩組患者血鈣、磷和AKP比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05)。治療后兩組患者血鈣、磷比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05);治療組AKP水平低于對照組，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表3)。

表2 兩組治療前后腰椎和髖骨BMD比較 ()Table 2 Comparison of BMD in lumbar spine and hip between two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后腰椎和髖骨BMD比較 ()Table 2 Comparison of BMD in lumbar spine and hip between two groups before and after treatment

組別 例數 腰椎治療前 治療后對照組 30 0.715±0.189 0.753±0.176 0.621±0.132 0.69治療后髖部治療前8±0.153治療組 31 0.713±0.213 0.846±0.196 0.632±0.167 0.787±0.153

表3 兩組治療前后血鈣、磷和AKP比較 ()Table 3 Comparison of calcium，phosphorus and AKP between two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后血鈣、磷和AKP比較 ()Table 3 Comparison of calcium，phosphorus and AKP between two groups before and after treatment

注:AKP=堿性磷酸酶

組別 例數 血鈣(mmol/L)治療前治療后對照組 30 2.35±0.16 2.41±0.13 1.66±0.33 1.57±0.341治療后血磷(mmol/L)治療前 治療后AKP(U/L)治療前56.3±14.3151.3±13.4治療組 31 2.30±0.25 2.36±0.21 1.69±0.23 1.63±0.12145.2±16.394.2±11.5

2.5 不良反應 治療組31例患者中出現發熱8例，肌肉痛或關節疼痛10例，流感樣癥狀 (寒戰、流涕、鼻塞)7例，胸悶、心悸1例，大部分患者癥狀在3 d內緩解。治療前后腎功、肝功、心電圖無明顯改變，觀察期間未發現嚴重心律失常、下頜骨壞死、死亡等不良事件。

3 討論

骨質疏松癥是一種以骨量減少和骨微結構破壞為特征，導致骨脆性增加和易于發生骨折的全身性代謝性骨病。糖尿病與骨質疏松癥及其骨折的關系也越來越引起人們的關注。近年來，DOP已成為繼發性骨質疏松癥的研究熱點，DOP是由于糖尿病患者胰島素絕對或相對缺乏，引起機體糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂，鈣、磷、鎂等元素代謝障礙而導致骨量減少的一種代謝性疾病。目前對于DOP臨床上的治療藥物有3大類:促進骨礦化、抑制骨吸收、促進骨形成藥物。主要包括鈣劑和維生素D、選擇性雌激素受體調節劑、雙磷酸鹽、降鈣素及氟化物等。單純服用鈣劑和維生素D經臨床應用已證明效果欠佳;性激素類藥物治療起效較快，效果確實，但不良反應較大，有可能誘發癌癥;鮭魚降鈣素能抑制骨吸收，減輕骨痛，但屬于肽類，有可能誘發抗原抗體反應、過敏反應，導致療效逐漸下降;雙磷酸鹽類藥物是近20年來發展最為迅速的抗代謝性骨病藥物，已開始用于DOP的治療。雙磷酸鹽具有很強的骨吸附能力，干擾破骨細胞活性發揮，口服類雙磷酸鹽，服用后需至少30 min保持上身直立體位，可能誘發食管炎，許多患者不能堅持服藥，依從性不好。

唑來膦酸鈉是目前全球惟一的1次/年靜脈給藥治療各種類型骨質疏松的雙磷酸鹽。唑來膦酸化學名2－(咪唑－1－基) －1－羥基乙烷－1，1－二磷酸一水合物，為第三代含氮雙磷酸鹽類藥物，通過影響甲羥戊酸通路，抑制破骨細胞形成及破骨細胞活性，誘導破骨細胞凋亡，恢復骨骼吸收和生成之間的平衡，從而增加BMD和骨量，有效降低發生骨折的風險［2－3］。另外，唑來膦酸鈉化學結構中的P－0－P基團，使其富集于骨骼中的羥基磷灰石，從而使藥物進入體內分布代謝時具有高度骨親和力，并以原型從腎臟排泄，不被降解，是目前藥理活性最強的雙磷酸鹽。臨床治療中若肌酐清除率＜30 ml/min者不推薦使用，而肝功能不全者無需調整劑量。

研究表明，唑來膦酸鈉5 mg，1次/年靜脈給藥3年，能降低70%的脊柱骨折、40%的髖部骨折、骨折總發生率減少40%，其通過抑制破骨細胞活性和誘導破骨細胞凋亡來抑制骨吸收，其抗骨吸收和抑制骨轉移作用是前幾代雙磷酸鹽的100～850倍。本研究結果表明，唑來膦酸鈉聯合阿法D3膠丸和鈣劑治療DOP，骨痛緩解快，BMD改善明顯。兩組血鈣、磷比較無差異，但治療組AKP低于對照組。

唑來膦酸鈉臨床應用過程中常有不良反應的報道，研究顯示其最常見不良反應包括發熱、肌肉疼痛、鼻塞流涕、頭痛和關節痛［4－5］，這些癥狀常發生在靜脈滴注后3 d內，3 d后一般自行緩解。本研究結果顯示，治療組患者不良反應以發熱、肌痛或關節疼痛、流感樣癥狀等多見，且大部分患者癥狀在3 d內緩解，并未出現嚴重不良反應。有研究表明，在治療前應用鈣劑可明顯降低頭疼、肌肉痛、關節痛癥狀的發生率，原因為唑來膦酸鈉對骨吸收抑制作用非常顯著，可導致血鈣水平在短時間內降低，引起上述癥狀。本研究中不良反應發生率偏低，也可能與患者均在治療的同時補充鈣劑及維生素D有關。在為期1年的觀察中未發現嚴重心律失常、下頜骨壞死、死亡等不良事件，因觀察時間短，樣本數量少，未對長期用藥后骨折發生率的下降程度進行評估，有待進一步完善。

1 Maricic M.The role of zoledronic acid in the management of osteoporosis［J］.Clin Rheumatol，2010，29(10):1079 －1084.

2 Levine JP.Zoledronic acid reduces osteoporotic fractures and ensures medication compliance for l year［J］.Postgrad Med，2010，122(3):248－250.

3 Delmas PD，Munoz F，Black DM，et al.Effect of yearly zoledronic acid 5 mg on bone turnover markers and relation of PINP with fracture reduction in postmenopausal women with osteoporosis［J］.J Bone Miner Res，2009，24(9):1544 －1551.

4 Black DM，Delmas PD，Eastell R，et al.Once－ yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis［J］.N Engl J Med，2007，356(18):1809－1822.

5 Lyles KW，Colon－Emeric CS，Magaziner JS，et al.Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture［J］.N Engl J Med，2007，357(18):1799－1809.