胰激肽原酶與依那普利聯用對高血壓患者尿微量白蛋白的影響

徐瓊

原發性高血壓(essential hypertension，EH)的患病率逐年升高，常導致腎臟等器官的損害，而尿微量白蛋白的出現則是高血壓腎小球損害的早期征象，是終末期腎病的一個危險因素。因此，尋找逆轉和消除尿微量白蛋白的方法，對高血壓并發癥的防治有重要意義。本文旨在觀察采用胰激肽原酶與依那普利聯用對高血壓患者尿微量白蛋白排泄率(UEAR)的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象 研究對象均來自我院2010年7月至2012年1月住院與門診病人，共100例，其中男62例，女38例，年齡44～70歲，平均(54.9±5.2)歲。按照1999年WHO/ISH高血壓指南:收縮壓(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓(DBP)≥90 mmHg診斷為高血壓，將受試者隨機分為對照組50例，平均年齡(55.2±5.7)歲，男28例，女22例;治療組50例，平均年齡(54.6±5.0)歲，男24例，女26例。排除繼發性高血壓、惡性高血壓及臨床重要疾病(心腦血管疾病、肝腎功能異常及外周血管疾病等)。

1.2 研究方法

1.2.1 人體測量:包括身高(精確到0.5 cm)、體質量(精確到0.5 kg)、腰圍(兩側取肋弓下緣與髂嵴之中點水平，腹側約臍與劍突之中點，精確到0.2 cm)、臀圍(背面經坐骨隆突，腹側經恥骨聯合，精確到0.2 cm)，按體質量(kg)/身高(m2)計算體質量指數(BMI)。

1.2.2 血壓測量:采用汞柱式標準袖帶血壓計，安靜坐位休息至少10 min，測右上臂血壓，以korotkoff第Ⅰ音和第Ⅴ音作為收縮壓和舒張壓，連續測量3次，每次間隔2 min，取3次讀數的平均值。

1.2.3 實驗室測定:受試者隔夜禁食＞12 h，取靜脈血測定血清纖維蛋白原(fibrinogen，Fib)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)。取空腹首次晨尿，采用放免法測定(北京北方生物公司試劑盒)尿白蛋白(UAU)濃度，用酶法(OLYMPLUS AU 2700)測定尿肌酐(UCr)濃度，用尿蛋白/肌酐評價UEAR。

1.2.4 治療方法:治療組口服胰激肽原酶240 U(怡開，常州千紅生化制藥有限公司)，每天3次，結合依那普利(揚子江藥業集團江蘇制藥股份有限公司)5 mg，每早1次，每天測量血壓1次，如2周后血壓≥140/90 mmHg，則依那普利增至10 mg，每早1次，如血壓仍未達標需加用其他藥物則排除試驗。對照組僅用依那普利，方法同治療組。療程均為3月。

1.2.5 統計學方法:所有資料采用SPSS 11.5軟件包統計分析。計量資料以(±s)表示，2組間比較采用t檢驗。計數資料采用卡方檢驗。以P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 2組間臨床特征比較 2組治療前年齡、性別、SBP、DBP、脈壓(PP)、Fib、BMI、FBG、TG、UEAR、HR、TC、LDL-C、HDL-C、TG無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性(表1)。

表1 2組治療前后臨床特征比較(±s，n=50)

表1 2組治療前后臨床特征比較(±s，n=50)

注:與組內治療前比較，＊＊P＜0.01;與對照組比較，△△P＜0.01

＊＊SBP(mmHg) 161.3±5.6 133.4±4.1＊＊ 164.3±6.3 135.7±2.7 DBP(mmHg) 97.2±3.5 86.8±2.6＊＊ 99.4±3.9 81.3±3.4＊＊PP(mmHg) 64.3±2.2 46.6±1.3＊＊ 64.9±2.5 54.4±3.0＊＊HR(次/min) 72.9±8.6 71.3±9.2 73.5±9.1 74.1±7.2 BMI 25.3±1.6 25.9±1.7 24.0±1.4 24.6±2.3 FBG(mmol/L) 4.9±0.7 5.0±0.7 5.1±0.7 5.2±0.5 TC(mmol/L) 5.3±0.7 5.0±0.5 4.8±0.6 5.0±0.9 TG(mmol/L) 1.5±0.2 1.6±0.5 1.4±0.5 1.5±0.9 HDL-C(mmol/L) 1.0±0.3 1.1±0.3 1.1±0.3 1.0±0.3 LDL-C(mmol/L) 3.0±1.0 2.9±0.8 3.0±0.8 3.0±0.8 UEAR(μg/min)105.3±11.4 56.6±3.2＊＊ 107.2±10.8 35.7±2.1＊＊△△Fib(g/L) 4.1±0.9 3.9±0.4＊＊ 4.5±1.1 2.5±0.3＊＊△△

2.2 治療前后比較 治療后較治療前相比，2 組 SBP、DBP、PP、UEAR、Fib 均顯著降低(P＜0.01);治療組UEAR、Fib較對照組顯著降低(P＜0.01);而血壓、血糖、血脂等指標無統計學差異(P＞0.05)(表1)。

2.3 不良反應 對照組有4例出現干咳，治療組有3例出現干咳，但都能耐受。

3 討論

大量研究表明，對高血壓、糖尿病患者及整體人群，UAU是腎臟病變及心腦血管病變的早期標志，也在高血壓、糖尿病及代謝綜合征相關病變發病機制中起重要作用，成為心腦血管病變早期標志和治療靶點［1］。最近在普通健康人群的研究結果表明，降低白蛋白尿的干預措施有預防高血壓和心臟保護作用，蛋白尿與心血管事件增加和各種病因總體死亡率增加有關。

高血壓患者UAU的發生率顯著高于正常人，在不合并糖尿病的高血壓患者中，其發生率為5% ～40%［2-4］。高血壓腎病的發病機制較為復雜，主要是由于高血壓導致有效濾過壓增高，腎小球血漿流量增加所致，腎小球灌注高濾過性損害，表現在腎小球濾過膜的生理完整性破壞，導致小分子量的蛋白滲出增加，同時亦損傷腎小管重吸收;另一方面，高血壓對腎小球存在明顯的微循環障礙及凝血機制障礙，大量紅細胞凝集及袢周滲出。因此改善腎小球高濾過狀態、高凝狀態及改善腎小球內血流動力異常，可減少尿蛋白的排出［5］。

血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類藥物減少UEAR及延緩腎病進展的作用已經被多中心、大樣本、前瞻、隨機、對照臨床試驗所證實［6］。其機制是由于擴張腎小球出球小動脈大于入球小動脈的作用，可以降低早期腎小球內高壓，緩解腎小球高灌注、高濾過狀態還通過抑制血管緊張素Ⅱ的生成而發揮作用;不僅能降低血壓，還抑制血管緊張素Ⅱ的合成，解除血管緊張素Ⅱ介導腎小球出球小動脈收縮，改善腎臟血流動力學;抑制腎小球基底膜增厚，降低UEAR，延緩糖尿病腎臟病變的進展［7］。目前已證實，ACEI類藥物需長期服用(至少＞4月)才能達到腎臟保護的作用。本研究發現，依那普利組與依那普利聯合胰激肽原酶組降壓效果無明顯差異，且依那普利單獨使用也有降低UEAR作用，與以往研究結果相同。但本研究未發現依那普利有降低Fib的作用。

胰激肽原酶是一種蛋白水解酶，通過激活激肽系統擴張腎小球動脈及毛細血管，改善腎小球微循環，抑制腎小球系膜細胞增生，防止腎小球基底膜增厚;同時激活激肽纖溶系統抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，防止腎小球毛細血管球微血栓形成;通過激肽激活磷酸酯酶A2，促進腎髓質分泌前列腺素E2，增加腎血流量，從而改善腎功能，減少尿蛋白［8］。在臨床用藥過程中未出現明顯不良反應，是一種較為理想和安全的藥物。本研究顯示，胰激肽原酶聯合依那普利不僅降低高血壓患者UEAR效果優于單獨使用依那普利，且Fib含量明顯下降，提示改善患者的微循環障礙及降低血液黏稠度是胰激肽原酶減少高血壓患者尿白蛋白的機制之一。

總之，本研究顯示依那普利對高血壓患者UEAR有降低作用，而依那普利與胰激肽原酶聯用較單用依那普利對高血壓患者UAU的作用更加顯著(P＜0.01)，而且顯著降低纖維蛋白原濃度。其原因可能與兩者合用既部分糾正了高血壓腎小球的高灌注、高濾過狀態，又降低了患者的高凝狀態，使腎血流和微循環得以改善有關。但本試驗療程為3月，時間較短，對其遠期療效及聯合使用有關不良反應仍有待于大規模前瞻性臨床和基礎研究。

［1］Ljungman S，Wikstrand J，Hartford M，et al.Urinary albumin excretion a predictor of risk of cardiovascular disease.A prospective 10-year follow-up ofmiddle-aged nonliabetic normal and hypertensice men［J］.Am J Hypertens，1996，9(8):770-778.

［2］Li XL，Xu Q，Tong M，et al.Microalbuminuria associated with systolic blood pressure and arterial compliance in Chinese metabolic syndrome patients［J］.Chin Med J，2007，120(16):1395-1399.

［3］陳發秀，胡堅.抗高血壓新藥研究進展［J］.實用老年醫學，2010，24(5):416-418.

［4］趙興勝，于海霞.老年高血壓循證醫學［J］.實用老年醫學，2012，26(5):428-430.

［5］Grisk O，Rettig R.Interactions between the sympathetic nervous system and the kidneys in arterial hypertension［J］.Cardiovasc Res，2004，61(2):238-246.

［6］Arnlov J，Evans JC，Meigs JB，et al.Low-Grade Albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertesive and nondiabetic individuals.The Framingham Heart Study［J］.Circulation，2005，112(7):969-975.

［7］王曉彤，趙明媚.硝苯地平控釋片與依那普利對高血壓患者蛋白尿的影響［J］.中國中西醫結合腎病雜志，2004，5(3):162-164.

［8］傅漢菁，袁申元.胰激肽原酶在糖尿病治療中的臨床應用［J］.中國實用內科學雜志，2004，24(11):698-700.