來那度胺聯合小劑量地塞米松治療肝漿細胞瘤

張森森 吳霜 許家仁 丁國憲 李建勇 陳麗娟

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)合并肝漿細胞瘤臨床罕見，國內外報道均不多見，其發病機制尚不明確，因其發病率極低，現尚無統一的有效治療方案。我們最近收治1例，現報道如下。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者，男，68歲，因腰背部疼痛2月余于2010年1月來我院就診。既往高血壓病史3年余。查體:無貧血貌，淺表淋巴結未及腫大。胸骨無壓痛。心、肺未見異常。腹軟，肝脾肋下未及。胸腰椎無畸形，活動時疼痛，無壓痛。依據相關檢查結果診斷為MM IgA-λ型，Durie-Salmon分期為Ⅲ期B組。

1.2 實驗室檢查 2010年1月22日血常規示白細胞計數6.5×109/L，血紅蛋白122 g/L，血小板89×109/L;生化結果示肌酐 378 μmol/L，鈣 4.5 mmol/L，球蛋白56.1 g/L，丙氨酸氨基轉移酶42 U/L，總蛋白91.7 g/L，尿素22.1 mmol/L，尿酸910 μmol/L;C 反應蛋白11.1 mg/L;免疫球蛋白結果示IgA 28.1 g/L，血λ輕鏈25.9 g/L;尿κ輕鏈34.1 mg/L，尿λ輕鏈3720 mg/L(24 h尿量1500 ml);血免疫固定電泳示IgA-λ型單克隆條帶;2010年1月23日骨髓象示漿細胞占16%;2010年1月23日CT示胸11椎體及兩側椎弓根密度減低，椎管內軟組織影;2010年1月23日骨單光子發射型計算機斷層顯像(ECT)示胸11椎體、左側第3、5、6前肋、右側第8前肋異常濃聚灶，提示骨代謝活躍。

1.3 治療及轉歸 于2010年2月3日開始行VTD化療方案治療，具體為:萬珂(硼替佐米)1.3 mg/m2第1，4，8，11天，地塞米松 20 mg第 1～4天，沙利度胺100 mg每天1次，共行4周期，后復查血常規示白細胞計數7.2×109/L，血紅蛋白132 g/L，血小板97×109/L;生化結果示肌酐106 μmol/L，球蛋白14.6 g/L，總蛋白49.8 g/L;免疫球蛋白結果示IgA 0.375 g/L，IgM 0.822 g/L，IgG 9.14 g/L，血 λ 輕鏈3.43 g/L，血 κ輕鏈6.43 g/L;血沉示11 mm/h;血免疫固定電泳示未見單克隆免疫球蛋白條帶;達到完全緩解(complete response，CR)，但患者雙下肢麻木，伴行走困難，故停止化療觀察。半年后，患者腰背部疼痛較前加重，血清IgA進行性上升，最高至6.81 g/L，提示疾病進展，于2011年4月給予楷萊60 mg第1天，地塞米松40 mg第1～4天，治療1個療程后復查相關指標，血常規、生化、甲狀腺功能、腫瘤標志物正常，免疫球蛋白結果示IgA 5.88 g/L，IgG 10.3 g/L，IgM 1.05 g/L，血 λ 輕鏈2.98 g/L，血κ輕鏈1.93 mg/L;24 h尿蛋白0.21 g/L;血免疫固定電泳示IgA-λ型單克隆條帶;骨髓象未見原幼漿;染色體結果示46，XY，inv(3)(p13;q21)［7］/46，XY［3］;熒光原位雜交(FISH)結果示 1q21:3/300(＜10%)，13q14:3/300(＜10%)，IgH:6/300(＜8%)，P53:5/300(＜5%);腹部B超示肝右葉見3.1 cm×2.6 cm低回聲影，提示肝部低回聲占位;腹部CT示肝右葉占位。因患者手腳麻木嚴重，2011年6月8日改用MPT方案繼續化療治療，具體為:第1～4天馬法蘭9 mg/m2，強的松60 mg，反應停50 mg每周1次，化療結束復查IgA正常，3月后查IgA再次升高伴肩部疼痛明顯加重，復查B超示肝內見7 cm×6.9cm低回聲區，較5月份B超相比明顯增大;正電子發射計算機斷層顯像/計算機體層掃描(PET-CT)示肝右葉見大小約5.9 cm×5.0 cm的類圓形腫塊樣不均勻放射性攝取增高影，SUV最大值10.1，肝臟病灶較前進一步增大，骨髓瘤髓外浸潤可能性大，見圖1。為明確診斷，建議患者行肝穿刺活檢，患者及其家屬拒絕，活檢未做。改為來那度胺聯合小劑量地塞米松(Rd)方案繼續化療治療，具體為:來那度胺25 mg/d，第1～21天口服;地塞米松 40 mg/d，第 1，8，15，22 天口服，化療結束后復查腹部B超示肝右后葉見5.1 cm×4.2 cm回聲不均性減低區，較5月份B超相比，明顯縮小。2011年12月1日，2012年1月3日再次行Rd為主的方案化療，化療結束后復查CT示肝右后葉見直徑約2.4 cm大小類圓形低密度影，肝臟結節較前明顯縮小。2012年3月16日開始再行Rd化療方案繼續化療，化療結束后復查，血常規、生化、免疫球蛋白結果均在正常范圍;骨髓涂片結果示未見原幼漿;PET-CT示與2011年10月17日我院PET/CT圖像比較，肝右葉腫塊明顯縮小，局部殘留直徑約17 mm的低密度結節影，CT值約32HU，放射性攝取未見增高，SUV最大值2.7，見圖 2。

2 討論

MM是一種以貧血、骨骼破壞、漿細胞惡性增殖為特征的血液系統惡性腫瘤，約1/3伴有腎功能損害及高鈣血癥。骨髓是產生漿細胞的主要器官，故原發病變主要在骨髓，常侵犯顱骨、肋骨、脊椎、骨盆等。除骨髓外，瘤細胞可廣泛浸潤其他組織器官。主要癥狀有受侵部位疼痛，伴貧血、消瘦、脊椎腫瘤可有脊髓壓迫癥狀。1%～2%MM患者在確診時同時伴有髓外漿細胞浸潤，另約8%患者在疾病過程中發現有髓外浸潤［1］，在復發患者中占 20%［2］，而尸檢證實高達 70%MM患者伴有髓外骨髓瘤細胞浸潤。MM合并髓外漿細胞瘤多見于皮膚、扁桃體、肺部等部位，合并肝漿細胞瘤者較為罕見。

2.1 肝漿細胞瘤臨床特點 Thomas等［3］報道尸檢64位MM患者，發現肝臟有漿細胞浸潤的約40%，但存活的患者中卻很少發現。Petrucci等［4］報道了1例MM患者伴肝漿細胞瘤。MM肝漿細胞浸潤在組織學上可分為結節型和彌漫型。彌漫型肝漿細胞浸潤較常見，結節型極為罕見且與MM臨床分期有關，常發現于MM臨床分期晚期。肝漿細胞瘤可伴有以下臨床表現:腹痛、背痛、黃疸，自發性肝漿細胞瘤破裂臨床罕見，迄今為止，僅Ueda等［5］報道過1例。影像學檢查對于肝漿細胞瘤沒有特異性，結節型肝漿細胞瘤在增強CT及MRI下與肝占位性病變很難區分，當一名MM患者肝臟部位影像學檢查有異常時，我們應高度警惕肝漿細胞瘤可能，但是單靠影像學診斷肝漿細胞瘤是不夠的，肝漿細胞瘤的診斷主要依靠肝穿刺活檢。本例患者因年齡及體質原因拒做肝穿刺活檢，但依據其MM病史結合影像學檢查，且發現肝內占位病變時患者乙肝五項、各項肝臟腫瘤標志物檢查及肝功能各項指標均在正常范圍，化療結束后影像學復查顯示結節較前明顯縮小，提示為肝漿細胞瘤可能性極大，結合其形態表現應為結節型。故本例患者在骨髓穿刺涂片及病理均證實存在骨髓瘤細胞，骨骼攝片存在多處骨骼破壞且免疫球蛋白IgA明顯增高確診為MM的基礎上診斷合并肝漿細胞瘤明確。

2.2 肝漿細胞瘤治療 髓外漿細胞瘤的發病率極低，因此循證尋找最合適的系統治療方法受到限制。放射治療對于髓外漿細胞瘤能夠達到局部控制，被認為是一種很有效的治療方法。有報道稱中位劑量45Gy的放射治療能夠到達比較好的局部控制［6］。Ozsahin等［7］報道在一項包括258名孤立性/髓外漿細胞瘤患者的大型多中心回顧性分析研究中，放療后達到5年局部控制率為86%。近年來，來那度胺聯合地塞米松對漿細胞瘤的化療治療也日益受到關注。回顧性研究顯示上述治療方法對于漿細胞瘤是一種有效的方案。Aguado等［8］在2011年報道了3例成功應用來那度胺聯合地塞米松治療復發難治性MM合并髓外漿細胞瘤患者。來那度胺是沙利度胺的免疫調節結構衍生物，較之沙利度胺，其可預見及可控的非血液學不良反應更少。在骨髓瘤治療中，來那度胺聯合大劑量地塞米松化療應用較多。但來那度胺聯合小劑量地塞米松(40 mg每周1次)即Rd方案較之毒性損傷更少且總生存期(OS)更長。在最近一個比較Rd和RD(即:來那度胺25 mg/d第1～21天口服;地塞米松40 mg/d，第1～4天、第9～12天及第17～20天口服)化療方案的三期臨床試驗中，2年總生存率在 Rd方案組為87%，顯著高于RD方案組的75%，而3級及以上不良反應包括血栓形成及感染，Rd方案組明顯低于RD方案組［9］。且在初發MM因年齡或其他合并癥不適合ASCT患者，適宜應用Rd或馬法蘭聯合其他藥物的化療方案［10］。有報道稱在≥70歲未行ASCT治療的老年患者中，3年總生存率為70%。另來那度胺聯合地塞米松對于復發難治性MM也是一個有效的治療方案，治療總有效率可達到60%，其中完全緩解率達15%［11］。結合本例患者，之前2個MPT療程化療后，肝臟占位性病變未見縮小，在應用1療程Rd化療方案后，影像學檢查顯示結節大小較前明顯縮小，且后續每次Rd方案治療后結節都較前有縮小。綜上，Rd化療方案因其良好的耐受性、方便性、有效性對于老年MM或復發難治性骨髓瘤或伴髓外漿細胞瘤患者將是一個不錯的選擇。

本例病例報告的不足之處在于患者未行肝穿刺活檢以明確病理診斷，雖然影像學檢查不足以確診，但結合既往病史、臨床表現及其對治療的反應，MM合并肝漿細胞瘤診斷應是明確的。同時，本例患者經驗性治療的成功也提示了對于那些不適于做有創檢查尤其是因體質或是年齡原因的患者，Rd方案是有效的化療方案。

［1］Short KD，Rajkumar SV，Larson D，et al.Incidence of extramedullary disease in patients with multiple myeloma in the era of novel therapy，and the activity of pomalidomide on extramedullary myeloma［J］.Leukemia，2011，25(6):906-908.

［2］Blade J，Fernandez de Larrea C，Rosinol L，et al.Soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma:incidence，mechanisms of extramedullary spread，and treatment approach［J］.J Clin Oncol，2011，29(28):3805-3812.

［3］Thomas FB，Clausen KP，Greenberger NJ.Liver disease in multiple myeloma［J］.Arch Intern Med，1973，132(2):195-202.

［4］Petrucci MT，Tirindelli MC，De Muro M，et al.Extramedullary liver plasmacytoma a rare presentatation［J］.Leuk Lymphoma，2003，44(6):1075-1076.

［5］Ueda K，Matsui H，Watanabe T，et al.Spontaneous rupture of liver plasmacytoma mimicking hepatocellular carcinoma［J］.Inern Med，2010，49(7):653-657.

［6］Krause S，Hillengass J，Goldschmidt H，et al.Radiotherapy of solitary plasmacytoma［J］.Ann Hematol，2011，90(9):1093-1097.

［7］Ozsahin M，Tsang RW，Poortmans P，et al.Outcomes and patterns of failure in solitary plasmacytoma:a multicenter Rare Cancer Nerwork study of 258 patients［J］.Int J Radiat Oncol Bilo Phys，2006，64(1):210-217.

［8］Aguado B，Inigo B，Sastre JL，et al.Extramedullary plasmacytomas in the context of multiple myeloma［J］.Adv T-her，2011，28(Suppl7):7-13.

［9］Rajkumar SV，Jacibus S，Callander NS，et al.Lenalidonide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus lowdose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma:an open-label randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol，2010，11(1):29-37.

［10］Rajkumar SV.Treatment of multiple myeloma［J］.Nat Rev Clin Oncol，2011，8(8):479-491.

［11］Dimopoulos M，Spencer A，Attal M，et al.Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma［J］.N Engl J Med，2007，357(21):2123-2132.