早期應(yīng)用小劑量多巴胺聯(lián)合呋塞米治療心力衰竭的有效性及安全性

都 斌 姚雪艷 (浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，浙江 杭州 317300)

利尿劑是治療心力衰竭的基礎(chǔ)藥物之一，尤其呋塞米在其他利尿劑無(wú)效的情況仍有利尿作用〔1〕;但對(duì)于慢性心力衰竭患者容易并發(fā)腎功能不全，且隨著病情的發(fā)展和其他抗心力衰竭藥物的應(yīng)用，可能引起腎功能進(jìn)一步惡化，從而導(dǎo)致療效降低，出現(xiàn)利尿劑抵抗。《指南》〔2〕建議，利尿劑抵抗發(fā)生后采用增加利尿劑的種類并同時(shí)給予小劑量多巴胺的方法可改善利尿效果，但患者往往已出現(xiàn)心力衰竭癥狀進(jìn)展和惡化，影響預(yù)后。本研究采用早期小劑量多巴胺聯(lián)合呋塞米治療心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)心力衰竭，觀察其有效性及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象與分組 入選病例為2010年1月至2012年1月在本院住院的慢性心力衰竭患者124例，男66例，女58例，主要基礎(chǔ)疾病為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、心肌病、瓣膜病及先心病。入選標(biāo)準(zhǔn):①紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)〔3〕Ⅲ～Ⅳ級(jí);②意識(shí)清醒;③血壓(BP)＞90/60 mmHg且＜140/90 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥80歲;②急性泵衰竭;③腎小球?yàn)V過(guò)率估測(cè)值(eGFR)＜30 ml·min－1·1.73 m－2;④心力衰竭主要由右心系統(tǒng)疾病引起。患者入選后隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和呋塞米組。聯(lián)合治療組62例，男34例，女28例，年齡54～72〔平均(64.8±6.8)〕歲;其中冠心病25例，高血壓性心臟病20例，擴(kuò)張型心肌病8例，心肌病4例，瓣膜病2例，先心病3例。呋塞米組62例，男32例，女30例，年齡55～74〔平均(64.8±6.8)〕歲;冠心病24例，高血壓性心臟病19例，擴(kuò)張型心肌病7例，心肌病5例、瓣膜病4例，先心病3例。兩組性別、年齡、基礎(chǔ)疾病以及腎功能、血鉀、血鈉、收縮壓、舒張壓、心率、體重、EF值和BNP水平等無(wú)顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 聯(lián)合治療組62例，以靜脈泵(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)儀器有限公司，型號(hào)WZ-50C2)持續(xù)泵入小劑量多巴胺(0.5～1 μg·kg－1·min－1)聯(lián)合呋塞米(20 ～40 mg/d)靜脈注射。呋塞米組62例，僅靜脈注射呋塞米(20～40 mg/d)。所有患者均予心力衰竭的常規(guī)治療及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等藥物治療;β受體阻滯劑及血管擴(kuò)張劑等的應(yīng)用依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《慢性心力衰竭診斷治療指南》〔2〕執(zhí)行。同等條件下患者每日體重減輕0.5～1.0 kg為體液潴留改善;無(wú)法測(cè)量體重的患者，以護(hù)士記錄的每日出入量計(jì)算負(fù)平衡，以負(fù)平衡達(dá)500～800 ml/d為體液潴留改善。根據(jù)每日患者體重的減輕或負(fù)平衡的多少來(lái)調(diào)整呋塞米的劑量，當(dāng)劑量增加不能有效改善體液潴留時(shí)，考慮為利尿劑抵抗，則調(diào)整治療方案，改為多巴胺100～250 μg/min及呋塞米(10 ～40 mg/h)持續(xù)靜脈泵入〔2〕。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察患者心功能改善情況、住院天數(shù)、利尿劑抵抗、腎功能惡化、死亡、治療后血鉀、血鈉、BP、心率、體重下降、射血分?jǐn)?shù)(EF)、B型腦鈉肽(BNP)等。

1.4 療效判斷 顯效:癥狀、體征完全消失或心功能改善2級(jí)。有效:癥狀或(和)體征部分消失或心功能改善1級(jí)。無(wú)效:癥狀、體征無(wú)改善甚至加重或死亡，或心功能無(wú)改善。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/該組總例數(shù)。心臟彩超記錄兩組治療前后左室EF(LVEF)。住院天數(shù);按NYHA心功能分級(jí)，當(dāng)心功能改善≥2個(gè)級(jí)別或心功能分級(jí)達(dá)Ⅰ ～Ⅱ級(jí)(LVEF≥0.5)且無(wú)其他嚴(yán)重并發(fā)癥，為出院標(biāo)準(zhǔn)。腎功能惡化:根據(jù)腎臟病飲食改良簡(jiǎn)化(MDRD)公式計(jì)算 eGFR。eGFR ＞90 ml·min－1·1.73 m－2為腎功能正常;60 ～90 ml·min－1·1.73 m－2為腎功能輕度受損;30 ～59 ml·min－1·1.73 m－2為腎功能中度受損;＜ 30 ml·min－1·1.73 m－2為腎功能重度受損。以腎功能由正常變?yōu)楫惓；蚴軗p加重≥1個(gè)級(jí)別作為腎功能惡化的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，采用非配對(duì)資料t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組心功能改善情況比較 聯(lián)合治療組療效優(yōu)于呋塞米組(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組心功能改善情況比較(n)

2.2 兩組住院天數(shù)、利尿劑抵抗、腎功能惡化、死亡比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組住院天數(shù)、利尿劑抵抗、腎功能惡化、死亡比較(n=62)

2.3 兩組血鉀、血鈉、收縮壓、舒張壓、心率、BNP、EF值比較見(jiàn)表3。

表3 兩組血鉀、血鈉、血壓、心率、BNP、EF值比較(±s，n=62)

表3 兩組血鉀、血鈉、血壓、心率、BNP、EF值比較(±s，n=62)

組別 血鉀(mmol/L)血鈉(mmol/L)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)心率(次/min)體重下降(kg)EF值(%)BNP(pg/ml)聯(lián)合治療組 3.7±1.7 132.4±6.5 116±14.7 65.0±6.8 68.2±10.8 6.1±9.4 48.2±16.5 689.2±30.8呋塞米組 3.8±1.9 132.4±5.9 112±13.9 64.8±6.9 67.8±10.7 1.5±6.3 41.2±16.3 987.5±40.3 t值 0.03 0.01 2.43 0.36 0.6 0.38 1.56 2.5 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

體液潴留是心力衰竭的主要特點(diǎn)。體液潴留導(dǎo)致肺淤血和外周水腫，造成呼吸困難和乏力，限制了運(yùn)動(dòng)耐量。處于臨床心力衰竭發(fā)作階段的患者常有體液潴留，對(duì)該類患者應(yīng)用利尿劑治療是標(biāo)準(zhǔn)治療中必不可少的組成部分，恰當(dāng)使用利尿劑應(yīng)看做是各種有效治療心衰措施的基礎(chǔ)〔3，4〕。利尿劑主要通過(guò)抑制腎小管特定部位鈉或氯的重吸收，遏制心衰時(shí)的鈉潴留，減少靜脈回流和降低前負(fù)荷，從而減輕肺淤血，提高運(yùn)動(dòng)耐量。呋塞米是袢利尿劑的代表，能高效增加尿鈉排泄和加強(qiáng)游離水的清除，且改善體液潴留的作用受腎功能的影響較小，存在線性的量效關(guān)系，在心力衰竭的治療中應(yīng)作為首選藥物之一。但隨著心衰的進(jìn)展，因?yàn)槟I臟血流的減少或(和)合并電解質(zhì)紊亂，腸管水腫或小腸的低灌注，使藥物轉(zhuǎn)運(yùn)受到損害，導(dǎo)致利尿劑不能發(fā)揮有效改善體液潴留的效果，當(dāng)再大劑量也無(wú)反應(yīng)時(shí)即出現(xiàn)利尿劑抵抗。根據(jù)目前指南建議，當(dāng)出現(xiàn)利尿劑抵抗時(shí)，可考慮加用小劑量多巴胺克服。但臨床上往往已經(jīng)表現(xiàn)為心力衰竭進(jìn)展和惡化。

本研究采用的方法與指南不同之處為，在臨床出現(xiàn)利尿劑抵抗之前，早期應(yīng)用小量多巴胺聯(lián)合呋塞米治療，通過(guò)興奮多巴胺受體，可使腎、腸系膜血管及冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，增加腎臟血流量，充分優(yōu)化利尿劑的效果，減少體液潴留，同時(shí)伴有輕度的正性肌力作用，心率變化不大，總外周阻力降低，從而達(dá)到改善心功能的目的〔5〕。本研究中聯(lián)合治療組患者癥狀、體征明顯緩解。小劑量多巴胺有效原因?yàn)?多巴胺為體內(nèi)合成腎上腺素的前體，通常認(rèn)為 1 ～5 μg·kg－1·min－1可改善腎血流量，增加尿量及正性肌力作用，＞5 μg·kg－1·min－1為縮血管、升壓作用及正性肌力作用。然而，臨床實(shí)際表明，這一量-效關(guān)系并不顯著，如低劑量時(shí)就有較好的正性肌力作用和增加血壓的作用，很大劑量，甚至 ＞20 μg·kg－1·min－1，只要患者血壓能夠維持，多數(shù)患者尿量也增加，而且發(fā)生心律失常機(jī)會(huì)較小〔6〕。對(duì)一些血壓偏低患者同時(shí)應(yīng)用小劑量多巴胺，以維持適當(dāng)?shù)难獕海黾幽I血流，使呋塞米傳遞到利尿劑的作用部位，從而恢復(fù)利尿劑的藥理作用，增加療效。所以在呋塞米泵入過(guò)程中，維持適當(dāng)血壓水平也是非常重要的。根據(jù)本組觀察結(jié)果，小劑量多巴胺靜脈泵入治療頑固性心衰，可以明顯減輕水鈉潴留，改善心力衰竭癥狀效果顯著。

本研究可以看出，血鉀、血鈉兩組無(wú)明顯差異性，而聯(lián)合治療組低血壓發(fā)生率稍高。血壓低可能的機(jī)制為:利尿劑應(yīng)用后容量減少導(dǎo)致低血壓;而多巴胺在低劑量時(shí)就有較好的正性肌力作用和增加血壓的作用，因而低血壓發(fā)生率低。聯(lián)合治療組心率略快，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與多巴胺增快心率有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組出現(xiàn)利尿劑抵抗患者的比例顯著低于呋塞米組，表明早期應(yīng)用小劑量多巴胺增加腎臟灌注的方案可有效增強(qiáng)利尿劑的利尿效果，同時(shí)增加腎血流，腎功能受損有積極的防治作用。聯(lián)合治療組體液潴留得以改善的時(shí)間(住院天數(shù))顯著短于呋塞米組，表明小劑量多巴胺聯(lián)合呋塞米早期治療可有效改善體液潴留，縮短控制心力衰竭所需的治療時(shí)間。

本研究證實(shí)連續(xù)靜脈泵入極小劑量多巴胺聯(lián)合呋塞米治療早期慢性心力衰竭效果明顯，對(duì)患者無(wú)明顯不良影響，值得臨床推廣應(yīng)用。但本試驗(yàn)時(shí)間短，病例數(shù)不多，應(yīng)繼續(xù)增加病例數(shù)做進(jìn)一步的探索。

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