生產工藝參數對奧美拉唑腸溶片釋放度的影響

胡崇茂，陳佩英，胡曉曉，高 磊

(北京英茂藥業有限公司，北京 101407)

奧美拉唑腸溶片為2010年版《中國藥典(二部)》收載品種[1]，腸溶衣片貯藏時需要遮光、密封、在陰涼干燥處保存。其主藥奧美拉唑為白色或類白色結晶性粉末，無臭，遇光易變色，在乙醇中略溶，在水中不溶，在0.1mol/LNaOH溶液中溶解[2]。由于本品主藥遇光極易變色，故在包衣過程中需避光操作。為改進藥品質量，筆者對影響產品質量的生產工藝參數進行了研究，報道如下。

1 儀器與試藥

SRZ－4型智能藥物溶出儀(天津大學無線電廠);Anglent 1100型高效液相色譜儀(美國安捷倫公司);YD－1型片劑硬度測試儀、CSD－1型脆碎度測試儀、BJ－ZN型崩解時限儀、WD－A型藥物穩定性檢查儀(天津市富蘭斯電子科貿有限公司);DHG－781型電熱恒溫干燥箱(上海躍進醫療器械廠);SH10A型水分快速測定儀、FA1104N型電子天平(上海精密科學儀器有限公司);BG－10型高效包衣機(南京天塔機械設備有限公司)。腸溶型薄膜包衣預混劑(北京英茂藥業有限公司，批號為20110322);奧美拉唑腸溶片片芯(G藥業有限公司提供，按2010年版《中國藥典(二部)》標準生產，規格 20mg，片芯重 150mg，批號為 120211)。

2 方法與結果

2.1 片芯生產工藝

按處方量稱取氫氧化鈉，用純化水溶解后，加入蔗糖粉、淀粉、部分羧甲淀粉鈉和微晶纖維素中，混勻，在60℃烘干，粉碎，過65目篩，得空白細顆粒，將其與奧美拉唑混勻，再將聚維酮K30用純化水溶解作黏合劑，用20目篩搖擺制粒，在(48±2)℃烘干，過24目篩整粒，加入余下的羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂，混勻壓片。將上述處方所得片芯按2010年版《中國藥典(二部)》檢測如下項目[1]:片芯性狀、光潔度、硬度、脆碎度、耐磨性、含量均勻度、釋放度、含量測定等技術指標。結果性狀呈類白色;光潔度外觀完整光潔，色澤均勻;硬度、耐磨性適宜;脆碎度0.09%;含量均勻度符合規定;釋放度86.4%;每片含奧美拉唑(C17H19N3O3S)為標示量的99.3%。對符合規定的片芯按隔離層、腸溶層進行全水薄膜包衣。片芯質量的好壞直接影響包衣是否成功和成品質量。一般情況下片芯宜用淺弧型，這樣片面不存在容易脫落的鋒利的邊角，片子在包衣過程中不會磨損，在包衣鍋內容易均勻翻滾，使每一片都能接受到噴灑的包衣液，保持良好的包衣效果。如果包衣過程中片芯邊角崩缺較多，則會直接影響到腸溶衣層的抗酸性能。本批片芯呈淺弧型，表面粗糙度尚可，平均片重150mg，符合薄膜包衣要求。

2.2 包衣

2.2.1 薄膜包衣液配制

隔離層包衣液配制:用50%乙醇溶液作溶劑。按每鍋投入片芯量10 kg、增重8%、固形物含量11%、乙醇濃度為95%計算，需隔離層薄膜包衣預混劑干粉為0.8 kg，95%乙醇3.41 kg，純化水3.06 kg。稱取計算量的95%乙醇和純化水，置帶攪拌槳的不銹鋼配料罐內，開啟攪拌槳，將上述稱量好的薄膜包衣預混劑干粉緩緩加至攪起旋轉的溶劑旋渦上，且在3～5min內加完，攪拌45～60min后，調整攪拌速度至包衣液在整體旋轉即可，攪拌維持到包衣噴霧結束。

腸溶衣層包衣液配制:按照該薄膜包衣預混劑使用說明書配制和使用，用純化水作溶劑。按每鍋投入片芯量10 kg、增重12%、固形物含量14%計算，需薄膜包衣預混劑干粉為1.2 kg，純化水7.37 kg。稱取計算量的純化水，置帶攪拌槳的不銹鋼配料罐內，開啟攪拌槳，將上述稱量好的薄膜包衣預混劑干粉緩緩加至攪起旋轉的溶劑旋渦上，且在3～5min內加完，攪拌4 h后，調整攪拌速度至包衣液在整體旋轉即可，攪拌維持到包衣噴霧結束。

2.2.2 薄膜包衣生產操作

隔離層包衣:先對片芯包隔離層，避免藥物直接與腸溶衣層接觸。將壓制好并經過檢測的片芯投入高效包衣機內，調節噴槍角度、槍床距離和鍋轉速，開啟排風、進風、加熱，待片床溫度預熱達到需要時，開啟噴槍噴霧，控制噴霧流量和出風溫度，保持噴霧與干燥處于動態平衡狀態，避免粘片、包衣液干燥成粉等現象出現，使包衣液噴完。測得包衣增重。

腸溶衣層包衣:操作同上，但參數不同。待包衣液噴完后，片子成型后測包衣增重。按照上述方法計算、配料并操作，在其他條件不變的情況下，分別考察了腸溶衣增重、包衣混懸液pH、包衣溫度對本品腸溶性能的影響。

2.3 釋放度影響試驗

2.3.1 腸溶衣層增重

按照腸溶衣片劑型和輔料性能的要求，在片芯表面覆蓋一定厚度的腸溶衣層，腸溶片才能較長時間抵御鹽酸溶液(0.1mol/L)的侵蝕而不會發生變色、裂紋等方面的變化。設計包衣增重分別為8%，9%，10%，11%，12%，考察包衣片的釋放度。結果見圖1。可見，包衣增重低于8%時，包衣材料不能全面覆蓋片芯，部分藥片在做耐酸試驗時，在鹽酸溶液中產生變色和裂紋，無法達到腸溶要求;包衣增重過大時，藥片在緩沖液中崩解時間延長，釋放度減小直至不符合要求。本研究中確定包衣增重為10%。

圖1 腸溶衣層增重對釋放度的影響

2.3.2 包衣混懸液pH

為縮短包衣液分散時間，有時需要提高包衣混懸液的pH。本研究設計了 pH 分別為 6.2，6.6，7.0，7.2 的包衣混懸液進行包衣，增重為10%，考察包衣片的釋放度。結果見圖2。可見，pH越高，配制包衣液時，包衣劑越易分散成均勻的混懸液;pH在6.2～7.2之間，對腸溶片的釋放幾乎無影響。

2.3.3 包衣溫度

包衣溫度分別設置為 35，36，39，41，43℃，依法包衣，考察不同包衣溫度下藥物的釋放度。結果見圖3。可見，當溫度低于35℃時，容易出現粘片現象，高于43℃時容易出現噴霧干燥、產品不增重和增重偏差大現象，溫度在36～43℃之間時對腸溶片的釋放幾乎無影響。

圖2 包衣混懸液pH對釋放度的影響

圖1 包衣溫度對釋放度的影響

3 討論

奧美拉唑對酸不穩定，而腸溶型薄膜包衣預混劑呈酸性，先包一層隔離層，目的是避免腸溶包衣液的酸性對奧美拉唑的破壞。且包造一定厚度的隔離層后可以減少腸溶衣層包衣料的使用量，同時也可減少耐酸合格、崩解釋放不合格的可能性。影響薄膜包衣片質量的工藝因素較多，也較復雜。除文中提到的因素外，還有如噴槍的安裝及與片床的距離、霧化氣壓和噴液速度等[2]，需要在實踐中予以全面考慮。

與有機溶劑包衣液相比，用全水作溶劑，具有節約生產成本、操作簡便安全、無溶劑殘留、無污染、包衣液固形物含量高、包衣速度快等優點。

包衣溫度對包衣操作可行性具有較大影響。溫度過低時，即使噴霧流量相應減小，水分也不能及時蒸發，使得高分子材料之間無法相互融合形成致密的包衣膜，且片芯之間易相互黏連。溫度過高時，雖有利于水分蒸發，但高溫和過大風量使噴灑在片面的包衣液滴來不及充分鋪展，高分子材料不能充分在片面黏附與融合，甚至產生噴霧干燥現象，噴槍噴出的包衣液在未到達片面前即被烘干成粉末而損失掉了。故本研究根據包衣材料的性質與要求，包衣溫度控制在36～43℃之間，操作順利，包衣效果理想。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫藥科技出版社，2010:1 039－1 040.

[2]Graham Cole，John Hogan，Michael Aulton.片劑包衣的工藝和原理[M].鄭俊民，譯.北京:中國醫藥科技出版社，2000:352.