妊娠期糖尿病患者血清白介素-6，腫瘤壞死因子-α和高敏-C反應蛋白的意義

楊菊花 路 沛

上海市奉賢區中心醫院婦產科，上海 201400

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）指妊娠期首次發生或發現的不同程度的糖代謝異常，其發病率有逐年增高的趨勢[1]，其發病機制與多種因素有關，明確其發病機制，早期診斷GDM并進行干預可顯著減少母嬰并發癥和改善預后，具有重要意義[2-3]。本組通過觀察白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高敏-C 反應蛋白（hs-CRP）和糖化血紅蛋白（HbA1c）在GDM患者中的變化，取得了初步結果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2012年6月在上海市奉賢區中心醫院婦產科產檢的單胎孕婦436例，年齡19～41歲，平均（29.65±4.65）歲；孕齡 24～28 周，平均（25.64±1.55）周。 受試對象均行葡萄糖篩選試驗（GCT，即禁食8 h，口服50 g葡萄糖后1 h抽靜脈血），若血糖≥7.8 mmol/L則行葡萄糖耐量試驗（OGTT，禁食 8 h 后，口服葡萄糖 75 g）。分別檢測 0、1、2、3 h血糖濃度，其異常標準：空腹為5.8 mmol/L，1 h≥10.6 mmol/L，2 h≥9.2 mmol/L，3 h≥8.1 mmol/L。其中有 2項指標異常患者診斷為妊娠糖尿病為GDM組，1項指標異常診斷為糖耐量受損（IGT）組，糖耐量正常及糖篩查陰性孕婦設為正常對照組 （NGT組）。按照上述標準，GDM組155 例，年齡 19～39 歲，平均（29.64±4.66）歲，孕齡 24～28周，平均（25.65±1.66）周；IGT 組 91 例，年齡 19～41 歲，平均（29.66±4.78）歲，孕齡 24～28 周，平均（25.70±1.75）周；NGT組 190例，年齡 19～38 歲，平均（29.65±4.62）歲，孕齡 24～28周，平均（25.60±1.49）周。三組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 標本采集和保存 各組清晨空腹抽取靜脈血3 mL。注入普通塑料管內，1.8 mL注入含0.2 mL 3.8%枸櫞酸鈉的抗凝管內，標本采集后1 h內3000 r/min，離心10 min，將血清或血漿提取后分別分裝于0.5 mL的EP管內，-30℃保存，1個月內檢測。

1.2.2 IL-6、TNF-α、hs-CRP 和 HbA1c的檢測 hs-CRP采用免疫散射比濁法測定，IL-6、TNF-α采用放射免疫法測定，試劑盒為武漢博士德公司，檢測方法按試劑說明書進行操作。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計學處理。計量資料數據以均數±標準差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗，多組間的比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以率表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組孕婦血清IL-6、TNF-α、hs-CRP和HbA1c水平的變化

與 IGM 組和 NGT組比較，GDM 組的 IL-6、TNF-α、hs-CRP和HbA1c水平出現明顯升高，差異有高度統計學意義（P<0.01）。 見表 1。

表1 三組血清白介素-6、腫瘤壞死因子-α、高敏-C反應蛋白水平和糖化血紅蛋白的變化（±s）

表1 三組血清白介素-6、腫瘤壞死因子-α、高敏-C反應蛋白水平和糖化血紅蛋白的變化（±s）

注：與 NGT 組比較，**P<0.01；與 IGM 組比較，##P<0.01；GDM：妊娠期糖尿病；IGM：糖耐量受損；NGT：正常對照

GDM組IGM組NGT組F值P值155 91 190 11.65±2.14**##7.15±1.86 6.96±1.28 342.239 0.000組別 例數 白介素-6（μg/L）9.85±2.19**##5.93±1.72 5.68±1.65 235.741 0.000腫瘤壞死因子-α（μg/L）6.95±1.67**##4.28±1.59 3.95±1.64 153.908 0.000 6.86±1.19**##5.15±0.82 5.09±0.76 172.368 0.000高敏-C反應蛋白（g/L）糖化血紅蛋白（%）

2.2 孕婦血清IL-6、TNF-α、hs-CRP 和 HbA1c水平與 HbA1c的關系

根據患者HbA1c的水平，分為<6.5%組為33例，6.5%～8.5%組為41例和>8.5%組為81例。從表2可知，孕婦血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平隨著HbA1c的升高，而逐漸升高，差異有高度統計學意義（P<0.01）。

3 討論

GDM為孕婦在妊娠期發現的糖尿病，對孕婦及胎兒的危害較為嚴重，甚至嚴重影響新生兒的生長發育。隨著學者對GDM的病因學認識的深入，對孕婦是否合并GDM進行早期篩查、及時診斷、嚴格控制血糖，盡可能減少GDM導致的母嬰并發癥[4-6]。GDM的發病機制現普遍認為與胎盤分泌的雌孕激素等引起的生理性胰島素抵抗有關，妊娠期由于各種激素發生變化，機體代謝也隨之改變，隨著年齡增加，機體代謝功能下降，其發生糖代謝異常的概率明顯增加，導致GDM增加[7-8]。

表2 孕婦血清白介素-6、腫瘤壞死因子-α、高敏-C反應蛋白水平與糖化血紅蛋白的關系（±s）

表2 孕婦血清白介素-6、腫瘤壞死因子-α、高敏-C反應蛋白水平與糖化血紅蛋白的關系（±s）

注：與<6.5%組比較，**P<0.01；與6.5%～8.5%組比較，##P<0.01

<6.5%組6.5%～8.5%組>8.5%組F值P值33 41 81 9.35±1.84 10.68±2.25**13.08±2.12**##49.598 0.000組別 例數 白介素-6（μg/L）7.84±1.96 9.47±2.07**10.86±2.20**##28.520 0.000 5.46±1.18 6.64±2.01**7.71±1.68**##24.227 0.000腫瘤壞死因子-α（μg/L）高敏-C反應蛋白（g/L）

IL-6主要由T淋巴細胞、單核吞噬細胞和成纖維細胞產生分泌，其可以通過刺激肝臟，其刺激人類肝細胞產生急性時相蛋白（CRP），參與炎性反應。國內外學者發現IL-6與GDM的發病有著密切的關系，并且與有胰島素抵抗具有明顯的聯系[9]。TNF-α是一種促炎癥細胞因子，在免疫反應、炎癥和對損傷反應中起重要作用，主要影響細胞增殖和細胞凋亡的調節。妊娠期TNF-α主要由胎盤和脂肪組織合成和分泌。TNF-α在GDM的胰島素抵抗中也起了重要作用，TNF-α可能是妊娠糖尿病胰島素抵抗的始動因素[10]。CRP是一種急性期反應蛋白，用超敏的方法測出較低濃度的CRP為hs-CRP，其產生主要有肝實質細胞產生，由IL-6所誘導。在正常生理狀態下，人體含量較為微量，當機體處于感染、外傷和炎癥等病理狀態時，其含量明顯升高[11]。有研究表明CRP參與了GDM的發生、發展過程[12]。本組研究結果提示與IGM組和NGT組比較，GDM組的IL-6、TNF-α、hs-CRP和HbA1c水平出現明顯升高，差異有高度統計學意義（P<0.01）。孕婦血清 IL-6、TNF-α 和 hs-CRP水平隨著HbA1c的升高，而逐漸升高，差異有高度統計學意義（P<0.01）。其參與GDM形成的機制可能與下列因素有關，①胰島素抵抗：有研究表明，胰島素抵抗參與了GDM的形成過程[13-14]。現已知胰島素促進機體白蛋白的合成，抑制機體纖維蛋白和CRP合成。故胰島素抵抗和胰島素的敏感性降低，通過機體細胞的TNF-α表達和合成增高，而后者使肝臟實質細胞合成CRP增加，并通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性而加重胰島素抵抗，從而加重GDM疾病的發生、發展。TNF-α和巨噬細胞轉移抑制因子對調節胰島素的調節不良，會導致胰島素抵抗的發生。②胰島素分泌不足：高血糖可促進胰島細胞分泌IL-6[15]，而后者促進B淋巴細胞的分化，進而產生過量的免疫球蛋白G，導致殺傷性T淋巴細胞過度激活和克隆，導致機體其他細胞因子和毒性物質的合成，引起胰島β細胞的大量死亡，而IL-6的大量增加，作用于肝臟的實質性細胞，促使CRP生成增加。

總之，GDM孕婦的血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平出現明顯升高，IL-6、TNF-α和hs-CRP可能參與了GDM的發病過程。炎癥因子在GDM的發生、發展機制中的具體作用還有待進一步研究，隨著對炎癥因子的深入研究，將為GDM的診斷及治療提供更廣闊的前景。

[1]余平芝.妊娠期糖尿病診治進展[J].中國臨床保健雜志，2009，12（6）：663-665.

[2]Aslani S，Hossein-Nezhad A，Mirzaei K，et al.VDR FokI polymorphism and its potential role in the pathogenesis of gestational diabetes mellitus and its complications[J].Gynecol Endocrinol，2011，27（12）：1055-1060.

[3]Gok DE，Yazici M，Uckaya G，et al.The role of visfatin in the pathogenesis of gestational diabetes mellitus[J].J Endocrinol Invest，2011，34（1）：3-7.

[4]金繼紅，劉月華.妊娠期糖尿病45例臨床治療體會[J].中國醫學創新，2012，9（7）：132-133.

[5]Kalter-Leibovici O，Freedman L S，Olmer L，et al.Screening and diagnosis of gestational diabetes mellitus：critical appraisal of the new International Association of Diabetes in Pregnancy Study Group recommendations on a national level[J].Diabetes Care，2012，35（9）：1894-1896.

[6]Tan PC，Aziz AZ，Ismail IS，et al.Gamma-glutamyltransferase，alanine transaminase and aspartate transaminase levels and the diagnosis of gestational diabetes mellitus[J].Clin Biochem，2012，45（15）：1192-1196.

[7]左嬋.妊娠期糖尿病發病機制的研究進展 [J].醫學綜述，2011，17（6）：912-914.

[8]解梅琳，劉愛紅.妊娠期糖尿病發病機制[J].中國醫師進修雜志，2011，34（z2）：152-153.

[9]Morisset AS，Dube MC，Cote JA，et al.Circulating interleukin-6 concentrations during and after gestational diabetes mellitus [J].Acta Obstet Gynecol Scand，2011，90（5）：524-530.

[10]Montazeri S，Nalliah S，Radhakrishnan AK.Association between polymorphisms in human tumor necrosis factor-alpha （-308） and-beta（252） genes and development of gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract，2010，88（2）：139-145.

[11]Xiang AH，Kawakubo M，Trigo E，et al.Declining beta-cell compensation for insulin resistance in Hispanic women with recent gestational diabetes mellitus：association with changes in weight，adiponectin，and C-reactive protein[J].Diabetes Care，2010，33（2）：396-401.

[12]Leipold H，Worda C，Gruber CJ，et al.Gestational diabetes mellitus is associated with increased C-reactive protein concentrations in the third but not second trimester[J].Eur J Clin Invest，2005，35（12）：752-757.

[13]Gao XL，Yang HX，Zhao Y.Variations of tumor necrosis factor-alpha，leptin and adiponectin in mid-trimester of gestational diabetes mellitus[J].Chin Med J （Engl），2008，121（8）：701-705.

[14]Friedman J E，Kirwan J P，Jing M，et al.Increased skeletal muscle tumor necrosis factor-alpha and impaired insulin signaling persist in obese women with gestational diabetes mellitus 1 year postpartum[J].Diabetes，2008，57（3）：606-613.

[15]Kuzmicki M，Telejko B，Szamatowicz J，et al.High resistin and interleukin-6 levels are associated with gestational diabetes mellitus[J].Gynecol Endocrinol，2009，25（4）：258-263.