rt-PA靜脈溶栓治療超早期腦梗死的臨床療效觀察

韓 晶

急性缺血性腦卒中是神經科常見疾病，其致殘率及致死率居高不下。醫學理論和臨床實踐都認為，超早期溶栓治療是本病治療的關鍵。循證醫學證據表明，符合適應證的急性缺血性卒中患者起病3h內靜脈應用rt-PA溶栓治療效果優于抗血小板和抗凝治療等藥物(Ⅰ級推薦，A級證據)［1］。為使更多患者獲益，本研究對比發病在3h內與發病在3h～4.5h之間的急性缺血性腦卒中患者應用rt-PA靜脈溶栓治療，并觀察其臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究對象 選擇2011年5月～2013年3月在我科收治的發病時間在4.5h內的急性腦梗死患者41例，分為2組(A組發病距溶栓時間＜3h、B組發病距溶栓時間3～4.5h)(見表1)。

1.1.2 入選標準 參照2010年《中國腦血管病防治指南》［2］:(1)年齡18～80歲;(2)臨床癥狀符合缺血性腦血管病的診斷標準，發病時間在4.5h以內;(3)NIHSS評分4～24分之間，癥狀持續1h以上，溶栓神經功能缺失情況無明顯改善;(4)腦CT已排除顱內出血，且無早期大面積腦梗死影像學改變;(5)患者家屬簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 參照2010年《中國腦血管病防治指南》［2］:(1)既往有顱內出血，包括可疑蛛網膜下腔出血;近3m有頭部外傷史;近3w內有胃腸或泌尿系統出血;近2w內進行過大的外科手術;近lw內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺。(2)近3m內有腦梗死或心肌梗死史，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經功能體征。(3)嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病患者。(4)體檢發現有活動性出血或外傷(如骨折)的證據。(5)已口服抗凝藥，且INR＞1.5;48h內接受過肝素治療(APTT超出正常范圍)。(6)血小板計數低于100×109/L，血糖 ＜2.7mmol/L。(7)血壓:收縮壓 ＞180mm Hg，或舒張壓＞100mm Hg。(8)妊娠。(9)不合作。

1.2 治療方法 兩組均靜脈給予rt-PA(愛通立:Actilyse，rt-PA，德國 Boeh ringer lngelheim 公司生產)總量 0.9mg/kg，最大量90mg，總量的10%靜脈推注1min，其余的90%加入生理鹽水200ml靜脈滴注，維持60min;24h后經頭部CT證實無出血后，口服拜阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg/d，共14d，并輔以腦保護制劑治療。

1.3 療效評價標準 溶栓治療前和治療后2h、24h、7d、14d后分別對患者進行NIHSS評分，并根據全國第四屆腦血管病會議通過的“腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準(1995)”判定療效。(1)基本治愈:功能缺損評分減少91% ～100%，病殘程度0級;(2)顯著進步:功能缺損評分減少46% ～90%，病殘程度為1～3級;(3)進步:功能缺損評分減少18% ～45%;(4)無變化:功能缺損評分減少17%左右;(5)惡化:功能缺損評分減少或增多18%以上。并且記錄靜脈溶栓組治療后24h內的不良反應。治療90d時進行改良Rankin量表評分及總有效率評價。

1.4 統計學方法 使用SPSS統計軟件，統計方法為χ2檢驗、t檢驗。臨床神經功能缺損評分用±s表示，以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效評價 見表2、表3。

2.2 不良反應 見表4。治療后90d兩組改良Rankin量表評分，分別為1.58 ±1.25 和 2.20 ±1.52，P=0.17(P ＞0.05)，兩組無顯著差異。

表1 兩組患者基本情況對比

表2 兩組治療前和治療后不同時間點NIHSS評分比較

表3 兩組患者治療后90d臨床療效比較

表4 兩組溶栓后不良反應對比

A組發生2例出血性梗死，均為非癥狀性出血，溶栓后24h頭部CT檢查均無出血改變;溶栓后7d復查頭部CT發現1例為左側額顳葉梗死灶內小片狀高密度影，1例為右側底節區、放射冠梗死灶內點灶出血，治療后14d復查頭部CT兩者血腫均基本吸收，未對病情及預后造成影響。B組發生1例因大面積腦梗死伴腦疝形成死亡，為溶栓治療不成功。

3 討論

腦血管病是導致人類死亡的三大主要疾病之一，急性腦梗死80%～90%是血栓阻塞腦動脈所致。腦梗死發生后，梗死區域的腦細胞一部分發生壞死，另一部分腦細胞發生可逆的缺血損傷，形成所謂的缺血半暗帶［3～5］。1984年Lassen等［6］研究認為，缺血半暗帶僅存在于腦動脈阻塞后1～3h內，為溶栓治療奠定了時間基礎。腦梗死超早期治療關鍵是搶救缺血半暗帶，搶救缺血半暗帶關鍵是超早期溶栓治療。rt-PA是國際公認效果比較好的溶栓藥［7］。循證醫學證據表明，符合適應證的急性缺血性卒中患者起病3h內靜脈應用rt-PA溶栓治療效果優于抗血小板和抗凝治療等藥物(Ⅰ級推薦，A級證據)［1］。2008年歐洲急性腦卒中協作研究Ⅲ證明，與安慰劑相比，在急性腦梗死癥狀出現后的3.0～4.5h，靜脈應用rt-PA可顯著改善患者的臨床預后，并且安全有效，從而使溶栓治療進一步擴大了時間窗［8］。目前我國相關研究及報道較少，故本研究對發病時間在3h內及3～4.5h的超早期腦梗死溶栓治療的療效及安全性進行對比性研究。

從表2可以看出，rt-PA治療后2h，A、B兩組患者平均NIHSS評分就均有所下降，治療后24h、7d和14d，患者平均NIHSS評分進行性下降，較溶栓前相比均有統計學差異(P＜0.01)，但兩組在同一時間點(2h、24h、7d、14d)的 NIHSS 評分無顯著差異(P＞0.05)。治療后90d改良Rankin量表評分分別為1.58 ±1.25 和 2.20 ±1.52，P=0.17(P ＞0.05)，治療總有效率達分別達 73.07%和66.67%(χ2=0.01，P ＞0.05)，兩組均無統計學差異。以上表明rt-PA治療3～4.5h超早期腦梗死療效顯著，與治療3h內腦梗死療效無顯著差異。

該研究中死亡1例，發生在B組，為前循環大面積腦梗死，死亡原因考慮為原發病所致，溶栓不成功，未見顱內出血轉化。rt-PA最常見的并發癥即發生出血，本研究中A組牙齦出血6例，無上消化道出血病例;B組牙齦出血3例，上消化道出血1例，兩組相比差異無統計學意義。顱內出血是溶栓治療最嚴重的并發癥，分實質性腦出血和出血性梗死。ATLANTIS、ECASS、NINDS 研究的綜合分析表明［9］，rt-PA 越早使用獲益越多，尤其是在發病90min內使用效果最佳，rt-PA靜脈應用的時間窗可延遲到4.5h，超過4.5h病死率則會明顯增加。本研究中A組發生出血性梗死2例，為非癥狀性出血，均在溶栓后7d復查頭部CT時發現，溶栓后14d復查頭部CT血腫均基本吸收，未對病情及預后造成影響。顱內繼發出血的原因可能是:(1)缺血后血管壁損傷，當血管再通、血流恢復后引起血液外滲。(2)血栓形成后繼發纖溶亢進。溶栓、抗凝、抗血小板治療影響止血凝血功能。(3)顱內出血的發生及嚴重程度，還與溶栓時間早晚、藥物劑量，合用抗凝藥及血壓過高等有關，時間越晚，劑量越大，血壓越高越易發生出血。但本研究中B組并未出現顱內出血，故在對發病時間在3～4.5h內適合溶栓的患者給予rt-PA治療是安全可行的。因此，只要嚴格控制溶栓時間、患者病情、rt-PA劑量等，將rt-PA溶栓治療超早期腦梗死時間窗放寬至4.5h可以取得很好的效果，腦出血的發生并不因此增加。與相關文獻報道一致［8］。

該研究中A、B兩組患者在溶栓過程中均出現頭痛、嘔吐、煩躁、血壓升高，急查頭部CT未見出血，給予鎮靜、降壓對癥治療后癥狀逐漸消失，考慮缺血再灌注損傷所致可能性大。缺血再灌注損傷是溶栓治療的潛在危險因素之一［10］，興奮性氨基酸增多，鈣超載、自由基大量生成等在再灌注損傷中起著重要作用。因此溶栓前后應用興奮性氨基酸受體拮抗劑及合并應用鈣拮抗劑及自由基清除劑，可減少或避免再灌注損傷［11］。

通過本研究證實，超早期腦梗死溶栓時間延長至3～4.5h是安全有效的。因此為了使更多患者得到超早期溶栓治療，對基層醫院及社區群眾開展靜脈溶栓健康宣教、120急救中心綠色通道的開通及多學科合作，增加患者對急性腦梗死溶栓治療的認識及減少患者的院內延遲時間，最大程度地減少患者的致死致殘發生有待進一步完善。

［1］Gubitz G，Sandercock P.Acute ischaemic stroke［J］.BMJ，2000，320:692-696.

［2］中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010［J］.中華神經科雜志，2010，43(2):146-153.

［3］Rohl L，Ostergaard L，Simonsen CZ，etal.Viability thresholds of ischemic penumber of hyperaeute stroke defined by perfusion-weighted MRI and apparent diffusion coefficient［J］.Stroke，2001，32(5):1140-1146.

［4］鐘高賢.腦梗死半暗帶的臨床界定［J］.國外醫學神經病學神經外科學分冊，2004，31(4):335.

［5］董 斌，羅其中，徐英輝.腦缺血半暗帶區研究進展［J］.中華神經外科疾病研究雜志，2005，4(1):90-92.

［6］王維治.神經病學［M］.北京:人民衛生出版社，2006.738-739.

［7］鐘宗揚，魏小賓，魏雪燕，等.再次急性腦梗死的不同時間窗rt-PA溶栓療效對比研究［J］.中國基層醫藥，2007，14(2):255-257.

［8］HackeW，Kaste M，Bluhmki E，etal.Thrombolysiswith alteplase3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke［J］.N Engl JMed，2008，359:1317-1329.

［9］Hacke W，Donnan G，Fieschi C，etal.Association of outcome with early stroke treatment:pooled analysis of ATLANTIS，ECASS，and NINDS rt.PA stroke trials［J］.Lancet，2004，363:768-774.

［10］田有勇，張蘇明.超早期溶栓治療急性腦梗死的有效性和安全性［J］.國外醫學腦血管病分冊，1998，6:209-211.

［11］秦智勇.溶栓療法治療急性血栓性腦梗死的實驗研究［J］.國外醫學腦血管疾病分冊，1998，6:31-34.