狼瘡性腎炎的免疫抑制治療進展

黃尚明

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是由多種自身抗體產生全身多系統損害的自身免疫性結締組織病，腎臟受累即稱為狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)。在SLE患者中，有40%～80%的患者有腎臟受累的臨床表現，如作腎組織活檢，則幾乎百分之百的患者均有不同程度的腎臟病理改變。LN嚴重影響狼瘡患者的生存率，約20%的LN患者于10年內發展為尿毒癥［1］。近年，隨著新一代免疫抑制劑在臨床的廣泛應用，LN的治療有了很大進步，但是其病因和發病機制尚未明確，目前仍難達到根治。現就相關研究分述如下。

1 狼瘡性腎炎的分類

LN的病理改變復雜多變，臨床工作中，應該根據腎活檢病理檢查對腎小球病變進行病理分型，然后制訂個體化治療方案。最早的病理學分型是1974年WHO提出的LN分型，幾十年來歷經多次修訂，2003年國際腎臟病學會和腎臟病理學會(ISN/RPS)公布了狼瘡性腎炎新分型［2］:Ⅰ型輕微系膜性LN、Ⅱ型系膜增生性LN、Ⅲ型局灶性LN、Ⅳ型彌漫性LN、Ⅴ型膜性LN、Ⅵ型嚴重硬化性LN。對Ⅰ型和Ⅱ型LN患者單用糖皮質激素即可有效緩解病情，而對Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型LN患者則需聯合免疫抑制劑治療，Ⅵ型LN一般不使用激素治療，如有腎炎以外的SLE活動可用糖皮質激素或聯合免疫抑制劑治療。

2 狼瘡性腎炎的藥物治療

2.1 糖皮質激素(glucocorticoid，GC)目前仍然是治療LN的基礎和首選藥物。GC抑制炎癥細胞趨化和聚集，抑制多種致炎因子及抗體的產生和作用，減輕補體系統激活。其標準療程為:首始治療階段，予潑尼松每日1～1.5 mg/kg，清晨頓服，8周后開始減量，每周減原用量的10%，至小劑量(每日0.5 mg/kg)改隔日晨頓服，視情況維持一段時間后，繼續減量至維持量(隔日晨0.4 mg/kg)。對暴發型狼瘡或出現急進性腎功能衰竭者，可用甲基強的松龍(MP)沖擊療法:甲基強的松龍0.5～1.0 g/次，加入生理鹽水中靜脈滴注，沖擊治療3 d，再改為標準療程潑尼松口服治療。

2.2 環磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)CTX是一種烷化劑，對被抗原刺激進入增殖期各發育階段的T細胞、B細胞有抑制作用，可抑制補體活性，減輕腎損傷，對靜止期細胞也有影響。在治療LN方面常采用美國國立衛生研究院方案(NIH)，即潑尼松聯合CTX沖擊治療，尤其是CTX長療程治療患者，遠期腎功能明顯改善［3］，成為治療LN的經典治療方案。具體方法:每次CTX0.5～1.0 g/m2，每月一次靜脈滴注，用6次后改為3月一次，共2年，同時口服小劑量潑尼松。但長期大劑量CTX治療可能出現骨髓抑制，嚴重感染，惡性腫瘤，出血性膀胱炎，性腺功能障礙等毒不良反應，這在一定程度上限制了CTX在臨床上的應用。

2.3 硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)AZA主要通過作用T細胞影響人體的免疫功能。小劑量AZA即可發揮免疫抑制。Grootscholten等［4］通過比較CTX沖擊聯合口服激素與AZA/MP療法誘導治療增殖性LN的療效后發現，兩組緩解率、血肌酐和蛋白尿水平無明顯差異，但AZA/MP組復發率較高。進一步隨訪發現，雖然兩種療法均能減少腎臟的活動性損傷，但CTX在防止慢性腎損傷方面更加有效［5］。AZA治療LN的劑量為每日2～2.5 mg/kg，分2次口服。目前AZA主要用于LN的緩解期治療，在常規劑量下長期應用AZA的不良反應少見，甚至在妊娠期應用也安全。

2.4 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)MMF是一種新型、選擇性、非競爭性、可逆的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，它能抑制嘌呤合成的限速酶，從而抑制T、B細胞的增殖以及抗體合成。Houssiau等［6］研究顯示追蹤3年MMF組和AZA組的24 h尿蛋白、血肌酐、白蛋白、補體C3都有所改善，除了AZA組易致血細胞減少外，其余不良反應相仿，治療后AZA組在嚴重腎功能損傷，LN復發方面較MMF組易發生。MMF用量為0.5～2.0 g/d，分2～3次口服。與CTX、AZA相比，MMF肝腎毒性小，無骨髓抑制作用，但價格昂貴，不能取代CTX成為LN治療的一線用藥。

2.5 環孢素A(CsA)CsA是一種來源于真菌的環狀多肽，是一種作用很強的免疫抑制劑。其主要作用是抑制T細胞活化、細胞因子基因轉錄和淋巴因子釋放。CsA可阻斷細胞周期G0或G1期的休止淋巴細胞，并通過激活的T細胞來抑制抗原觸發的淋巴因子的釋放;已知CsA能抑制包括白細胞介素-2在內的多種細胞因子的合成和釋放。Moroni等［7］研究發現，應用CsA或AZA聯合糖皮質激素治療彌漫性增生性LN，兩者防止復發的效果相同，且CsA降蛋白尿的速度較快，對伴有大量蛋白尿的患者是較好的選擇，為避免CsA的不良反應，應檢測血藥濃度以調整劑量。一般CsA用量為每日5 mg/kg，分兩次口服，服用3個月，以后每月減1 mg/kg至每日3 mg/kg作維持治療。

2.6 他克莫司(tacrolimus，FK506)是一種新型的鈣調磷酸酶(calcineurin)抑制劑，既能通過抑制鈣調磷酸酶的活性而選擇性地抑制白細胞介素-2的產生，又能通過非鈣調磷酸酶途徑抑制T淋巴細胞活化與增生。其作用較環孢素強 (10～100)倍。Mok等［8］研究發現，9例經腎活檢確診為增殖性LN患者使用糖皮質激素及口服他克莫司治療，初始劑量為每天0.1 mg/kg，兩個月后改為每天0.06 mg/kg，共治療6個月。有6例患者腎臟病變獲得完全緩解，2例部分緩解，蛋白尿、血紅蛋白及血清白蛋白和C3水平，從治療后2個月開始得到改善。但他克莫司可導致高血糖，因此，患者在接受他克莫司治療的過程中，要監測血糖。

2.7 來氟米特(lefunomide，LEF)LEF具有抗增殖活性的異惡唑類免疫抑制劑，通過抑制二氫乳酸脫氫酶影響嘧啶合成，抑制DNA生成，阻斷T細胞B細胞增殖，抑制Th1細胞活化，調節Th1細胞向Th2細胞分化。陳宜恒［9］用LEF與CTX治療LN進行對比。結果顯示LEF與CTX對降低SLEDAI記分、尿蛋白及改善腎功能方面療效相近，在不良反應方面，LEF對血小板和肝功能影響較CTX小，患者出現惡心嘔吐、感染的機率較CTX小。LEF的不良反應主要為腹瀉、瘙癢、可逆性轉氨酶升高、脫發、皮疹、胃腸道反應等。應用來氟米特治療彌漫增生性LN其誘導緩解期劑量初始為50～100 mg/d連續3 d，之后改為20～30 mg/d，至少6個月。

3 結語

綜上所述，目前有越來越多的新型免疫抑制劑可被選擇用來治療LN，使LN治療更有效，而且不良反應更少，給LN患者帶來了希望，但在免疫抑制劑的使用上尚未有比較一致的觀點，還需要更多的循證醫學證據來推廣其在腎臟疾病方面的應用。

［1］ Cervera R，Khamashta MA，Font J，et al.Morbidity and mortalityin systemic lupus erythematosus during a 10-year period:acomparison of early and late manifestations in a cohort of 1000patients.Medicine(Baltimore)，2003，82(5):299-308．

［2］ Weening JJ，D'Agati VD，Schwartz MM，et al.The classification of glomerulonphritis in systemic lupus erythematosus revisited.Kidney Int，2004，65(2):521-530．

［3］ Austin HA，Klippel JH，Balow JE，et al.Therapy of lupus nephritis.Controlled trial of prednisone and cytoloxic drugs.N Engl J Med，1986，314(10):614-619．

［4］ Grootscholten C，Ligtenberg G，Hagen EC，et al.Azathioprine/methylprednisolone versus cyclophosphamide in proliferative lu-pus nephritis.A randomized controlled trial.Kidney Int，2006，70(4):732-742．

［5］ Grootscholten C，Bajema IM，Florquin S，et al.Treatment witheyelophosphamide delays the progression of chronic lesions moreeffectively than does treatment with azathioprine plus methyl-prednisolonein patients with proliferative lupus nephritis. Arthritis Rheum，2007，56(3):924-937．

［6］ Houssiau FA，D'Cruz D，Sangle S，et al.Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis resultsfrom the MAINTAIN Nephritis Trial.Ann Rheum Dis，2010，69:2083-2089．

［7］ Moroni G，Doria A，Mosca M，et al.Arandomized pilot trial comparingcyclosporine and azathioprineformaintenance therapy in diffuse lupusnephritis over four years.Clin JAm Soc Nephrol，2006，1(5):925-932．

［8］ Mok CC，Tong KH，To CH，et al.Tacrolimus for induaion trerapy of diffuse proliferotive lupus nephritis:An open-labeled pilot study.Kidney International，2005，68:813-817．

［9］ 陳宜恒.來氟米特與環磷酞胺治療狼瘡性腎炎對比觀察.中國誤診學雜志，2003，3(10):1508-509．