老年代謝綜合征患者靜息心率增加與靶器官損害的相關(guān)性

徐海佳 劉 平 鹿慶華 (山東大學第二醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濟南 250033)

代謝綜合征(MS)各組分腹性肥胖、高血壓、高血糖、高甘油三酯(TG)或低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，都是預測心血管疾病(CVD)危險的獨立發(fā)病因素，而且MS能夠放大高血壓等各單個組分相關(guān)的心腎損害。有研究表明，MS發(fā)生與交感神經(jīng)活動的過度激活有關(guān)〔1〕。作為交感神經(jīng)激活的主要指標之一心率在MS中升高〔2〕。然而靜息心率(RHR)是否與MS的靶器官損害(TOD)相關(guān)，是否能作為評價MS預后的指標，尚未見類似報道。

1 資料與方法

1.1 研究對象 264例老年MS患者均為2006年12月至2010年4月山東大學第二醫(yī)院門診或住院的患者，主要來自山東各市縣區(qū)和山東周圍的各省市(河北、河南、江蘇、山西和天津等)，男140例，女124例，年齡60～84〔平均(68.19±7.44)〕歲。MS診斷標準采用2005年IDF的新定義:腹性肥胖(中國人男性腰圍≥90 cm，女性≥80 cm)，加上以下4項因素中的任意2項:TG ＞1.7 mmol/L;HDL-C減低(男性 ＜1.0 mmol/L、女性 ＜1.3 mmol/L);血壓升高:收縮壓(SBP)≥130 mmHg或舒張壓(DBP)≥ 85 mmHg;空腹血糖(FPG)≥5.6 mmol/L，或已經(jīng)診斷為2型糖尿病。

1.2 研究方法

1.2.1 體格檢查 血壓測量采用校正的標準臺式水銀血壓計(上海醫(yī)療設(shè)備廠產(chǎn)品)，測量前至少休息5 min，測3次右上臂肱動脈血壓。以Korotokoff第1音為SBP，第5音為DBP，兩次測量間隔至少2 min，取平均值。脈壓(PP)=SBP－DBP。要求受試者穿內(nèi)衣、脫鞋、免冠、垂直站立姿勢，測量身高、體重。在腋中線髂骨上緣和第12肋下緣連線的中點測量腰圍，在股骨粗隆水平面上測量臀圍。計算體重指數(shù)(BMI)和腰臀比(WHR)。

1.2.2 RHR的測量 所有受試者均在安靜環(huán)境下平臥5 min，用三導心電圖機(瑞士Schiller AT-1)記錄標準12導聯(lián)心電圖。選長Ⅱ?qū)?lián)，描記10個心動周期，用平均R-R間期計算出RHR。

1.2.3 超聲檢查 采用美國HP5500型彩色超聲儀，患者取45°～90°左側(cè)臥位，平靜呼吸。M型和B型超聲心動圖測量左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、室間隔厚度(IVSD)、左室后壁厚度(LVPWD)以及左室射血分數(shù)(LVEF)來計算左室重量(LVM)。左室重量(LVM)(g)=0.8×〔1.04(IVSD+LVEDD+LVPWD)3－LVEDD3〕+0.6。體表面積(m2)=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體重(kg)－0.152 9。左室重量指數(shù)(LVMI，g/m)=左室重量(LVM，g)/體表面積(BSA，m2)。在同步心電圖記錄的R波頂端凍結(jié)患者頸內(nèi)、頸外動脈分叉處頸總動脈的二維超聲圖像，分別測量雙側(cè)頸總動脈前、后壁共3個心動周期的內(nèi)膜-中膜厚度(IMT)、頸總動脈分叉處內(nèi)徑(CAD)，取其平均值。

1.2.4 影像學檢查 使用美國GE公司生產(chǎn)的Hispeed螺旋CT或德國Simens公司生產(chǎn)的1.5 T MRI，掃描頭顱是否并發(fā)腦梗死，必要時強化處理。

1.2.5 化驗室檢查 晨起留24 h尿，甲醛防腐，測24 h尿量。使用美國Bayer公司生產(chǎn)的DCA2000分析儀。用快速免疫比濁法測量尿微量白蛋白及常規(guī)生化法測定肌酐(Cr)，計算出24 hMAU和 CCr。CCr按如下公式計算:(男性)CCr(ml/min)=(140－年齡)×體重(kg)/72×Cr(mg/dl)，或(女性)CCr(ml/min)=(140－年齡)×體重(kg)/85×Cr(mg/dl)。空腹測量FPG、TC和TG。

1.2.6 分組 按靜息心率的不同水平分為RHR1組:＜65次/min，RHR2 組:65次/min≤ RHR ＜75 次/min，RHR3組:75次/min≤RHR＜85次/min，RHR3組:RHR≥85次/min四組。分別比較各組間所測量的不同參數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS12.0統(tǒng)計學軟件進行分析，數(shù)據(jù)以±s表示。多組均數(shù)之間比較采用方差檢驗。兩變量間相互依存關(guān)系采用偏相關(guān)分析。多變量采用非條件Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 老年MS患者RHR與一般情況的關(guān)系 表1顯示不同RHR分組間的均數(shù)比較:患者的年齡、病程在各組之間無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。患者的 FPG、TC、Cr、TG、SBP 和 PP 在各組之間均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05或P＜0.01)。患者的腰圍、WHR、FPG、TC、TG、Cr、SBP 和 PP 在 RHR4組與 RHR1 ～RHR3組之間有統(tǒng)計學差異(P＜0.05或P＜0.01);患者的BMI、腰圍、WHR、FPG、TC、TG、Cr、SBP 和 PP 在 RHR3 組與 RHR1 組和RHR2組之間有統(tǒng)計學差異(P＜0.05或P＜0.01)。

2.2 不同RHR分組間靶器官損害的各項參數(shù)比較 表2顯示除了RHR2與RHR1兩組之間比較外，各項參數(shù)的均數(shù)比較在其余各組之間均有顯著的統(tǒng)計學差異(P＜0.01)。

表1 四組一般情況比較(±s)

表1 四組一般情況比較(±s)

與RHR1組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與 RHR2組比較:3)P＜0.05，4)P＜0.01;與 RHR3組比較:5)P＜0.05，6)P＜0.01;下表同

組別 年齡(歲) 病程(年) BMI(kg/m2) 腰圍(cm) WHR FPG(mmol/L)RHR1(n=46) 67.86±6.29 11.98±3.64 28.35±3.24 90.88±5.47 0.96±0.10 5.54±1.26 RHR2(n=77) 68.33±7.81 10.26±4.84 29.02±4.57 90.09±4.91 0.98±0.08 5.97±1.341)RHR3(n=90) 69.39±6.84 10.53±5.02 30.78±5.651) 92.46±6.751)3) 1.03±0.101)3) 6.15±1.402)3)RHR4(n=51) 68.85±7.07 11.42±5.73 31.14±6.082)3) 93.30±7.392)4)6) 1.10±0.132)4)5) 6.63±2.072)4)6)組別 TC(mmol/L) TG(mmol/L) Cr(μmol/L) SBP(mmHg) DBP(mmHg) PP(mmHg)RHR1(n=46) 4.60±1.04 1.93±0.49 56.65±13.43 152.80±11.27 95.06±7.50 58.97±9.78 RHR2(n=77) 5.04±1.261) 2.21±0.541) 72.59±15.361) 160.77±14.211) 92.23±8.94 67.51±9.902)RHR3(n=90) 5.58±1.302)3) 2.50±0.712)3) 89.03±20.072)4) 165.35±15.441)4) 90.10±7.31 74.58±8.972)4)RHR4(n=51) 6.08±1.632)4)5) 2.95±0.682)4)6) 101.05±25.342)4)6)171.57±16.022)4)6) 92.45±8.181)5) 80.30±10.552)4)6)

表2 各組間靶器官損害的各項參數(shù)比較(±s)

表2 各組間靶器官損害的各項參數(shù)比較(±s)

組別 IMT(mm) CAD(mm) LVMI(g/m2) LVEF(%) CCr(ml/L) MAU(mg/L)RHR1(n=46) 0.68±0.17 7.62±1.08 99.98±15.59 0.69±0.10 88.31±14.80 41.13±8.15 RHR2(n=77) 0.73±0.14 7.92±1.27 102.73±14.28 0.66±0.09 84.87±11.39 48.09±10.661)RHR3(n=90) 0.85±0.162)4) 8.05±1.592) 109.56±14.042)3) 0.61±0.082)3) 79.08±12.632)3) 52.64±11.312)3)RHR4(n=51) 1.04±0.282)4)6) 8.54±1.702)3)5 118.12±16.152)4)6) 0.55±0.092)4)6) 73.69±11.572)4)6)57.81±12.302)4)6)

2.3 RHR與有關(guān)TOD統(tǒng)計參數(shù)的相關(guān)性分析 RHR與FPG、TG、IMT、LVMI和MAU密切正相關(guān)(P＜0.01);與LVEF和CCr密切負相關(guān)(P＜0.01);與TC和CAD相關(guān)性較弱(P＜0.05)。見表3。

2.4 RHR、SBP、DBP和PP對有關(guān)TOD的影響 分別對RHR、SBP、DBP和PP四種最常見因素所導致的TOD影響程度進行Logistic回歸分析(見表4)。結(jié)果表明RHR、SBP、DBP和PP對靶器官都有不同程度的影響，其中PP和RHR的影響較大。

表3 RHR水平與代謝綜合征各組分之間的相關(guān)性分析

表4 多變量Logistic回歸分析

3 討論

同高血壓一樣，RHR是CVD的獨立危險因素，作為心臟活動和代謝率主要指標之一的心率與壽命負相關(guān)，它不僅能預測CDV死亡率而且能夠預測非CVD的死亡率。CORDIS研究顯示RHR與所有死亡原因?qū)е碌乃劳雎拭芮邢嚓P(guān)〔4〕。RHR升高的直接原因是交感神經(jīng)激活，血液中兒茶酚胺增加。RHR加快是交感神經(jīng)過度激活的一個可靠指標。Framingham研究顯示RHR＞85次/min是CVD危險和生存率的一個強預測因子，而研究顯示RHR＞70次/min是CVD的一個危險因素〔5〕。本研究RHR3組中TOD較RHR1和RHR2有明顯差異，提示RHR≥75次/min可能對MS的TOD有較好預測價值。

RHR的增加與MS各組分密切相關(guān)。肥胖患者交感神經(jīng)張力增加，而交感神經(jīng)的激活可以影響MS的各方面。本研究發(fā)現(xiàn)RHR與BMI、腰圍和WPH相關(guān)性依次增加，提示腹性肥胖患者具有更高的RHR。空腹血漿TG水平升高是胰島素抵抗(IR)的重要標志〔6〕。IR時，生成游離脂肪酸增加，導致肝臟合成TG和極低度脂蛋白(VLDL)增多，并導致HDL-C減少。在本研究中，MS患者FPG、TC、TG隨RHR增加而增加，除RHR＜75次/min的RHR2與RHR1之間無統(tǒng)計學差異外，與各組之間比較有統(tǒng)計學差異，且RHR與FPG相關(guān)較TCT或TG更密切，提示MS患者RHR對糖脂代謝影響程度不同。無論在高血壓的早期和晚期均能看到交感神經(jīng)的過度激活直接參與和促進高血壓和TOD的發(fā)生發(fā)展，并且RHR增高程度與高血壓和TOD 的程度成正比〔7〕。

IR不僅是MS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)而且是MS導致TOD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)〔8〕。IR與動脈粥樣硬化、高血壓、白蛋白尿、左室肥厚和功能障礙都有關(guān)。MS中血壓升高是頸動脈粥樣硬化最主要的影響因素，IR更易患動脈粥樣硬化〔9〕。心率加快能增加動脈血流的波動性，使血流速度和方向發(fā)生改變，從而損傷血管內(nèi)皮，誘發(fā)和加重動脈粥樣硬化。提高心率能夠增加動脈管壁的壓力，直接造成動脈粥樣硬化，降低心率能夠顯著地減少動脈粥樣硬化的發(fā)展和延長壽命〔3〕。本研究發(fā)現(xiàn)隨著RHR的增加，患者頸動脈內(nèi)徑增大，頸動脈內(nèi)膜增厚，提示RHR增加的老年MS患者發(fā)生粥樣斑塊的機會增大。

MS及其各組分對心臟的結(jié)構(gòu)和功能均具有顯著的影響〔10〕，其中以左室肥厚為最早和最突出的表現(xiàn)。肥胖者由于基礎(chǔ)代謝增高，交感神經(jīng)興奮，血容量和心輸出量增加等因素導致左室肥厚。高胰島素血癥能夠增加交感神經(jīng)活性，刺激心肌細胞，增加纖維細胞的膠原，增加水鈉潴留、ET-1和AngⅡ等肽類激素，影響左室重構(gòu)〔8，10〕。交感神經(jīng)的過度激活是MS和充血性心衰的共同特征，兩者的病變程度與交感神經(jīng)激活水平呈正比，而且心率對于心功能的分級和預后有重要意義〔1，11〕。本研究結(jié)果顯示，MS患者RHR水平與LVMI密切正相關(guān)，與心臟LVEF密切負相關(guān)。

有許多試驗和臨床證據(jù)表明:交感神經(jīng)系統(tǒng)在高血壓腎臟損害中起重要作用，并且加速高血壓的發(fā)展〔12〕。IR是白蛋白尿的最強預測因子，而MAU是心血管病(CVD)和腎臟病的強預測因子〔8〕。高血壓和高血糖是影響腎小球功能的二大因素，腎小球高灌注和高濾過影響MAU排泌量〔10〕。肥胖增加了高血壓對蛋白尿的影響，具有更高的腎小球濾過率。在本研究中，隨著MS患者心率的增加，CCr和MAU也增加。CCr雖然較Cr更能反映腎功能的變化，但受非腎性因素影響仍然較大〔13〕。本研究發(fā)現(xiàn)MS患者的RHR與MAU相關(guān)較CCr更密切。

多因素分析顯示，除了在心衰患者中RHR的影響程度最大外，在其他幾種TOD中，PP的影響程度最大。此現(xiàn)象可能和以下因素有關(guān):①入選研究對象都是老年人，PP恰恰是一個反映動脈僵硬程度的指標，它的升高主要反映了老年動脈管壁的彈性下降。②有些老年人竇房結(jié)或房室傳導組織退行性變，其RHR水平不高甚至降低〔13〕。③MS患者交感神經(jīng)處于激活狀態(tài)，MS中的高血壓至少被交感神經(jīng)過度激活加強〔1〕。

綜上所述，RHR快慢能夠反映交感神經(jīng)的活性。交感神經(jīng)的過度激活是MS的特征之一，其激活程度與MS各組分的程度相平行。交感神經(jīng)的過度激活不僅導致MS的發(fā)生發(fā)展而且能夠引起嚴重的TOD。RHR的增快可能是造成老年MS靶器官損害的獨立危險因素，因此在防治老年MS合并TOD時，不僅僅要控制MS“四重奏”而且要注重控制RHR。

1 Grassi G，Dell'Oro R，Quarti-Trevano F，et al.Neuroadrenergic and reflex abnormalities in patients with metabolic syndrome〔J〕.Diabetologia，2005;48:1359-65.

2 Grandi AM，Maresca AM，Giudici E，et al.Metabolic syndrome and morphofunctional characteristics of the left ventricle in clinically hypertensive nondiabetic subjects〔J〕.Am J Hypertens，2006;19:199-205.

3 Cook S，Togni M，Schaub MC，et al.High heart rate:a cardiovascular risk factor〔J〕?Eur Heart J，2006;27:2387-93.

4 Kristal-Boneh E，Silber H，Harari G，et al.The association of resting heart rate with cardiovascular，cancer and all-cause mortality.Eight year followup of 3527 male Israeli employees(the CORDIS Study)〔J〕.Eur Heart J，2000;21:116-24.

5 Hozawa A，Ohkubo T，Kikuya M，et al.Prognostic value of home heart rate for cardiovascular mortality in the general population:the Ohasama study〔J〕.Am J Hypertens，2004;17:1005-10.

6 Lemieux I，Pascot A，Couillard C，et al.Hypertriglyceridemic waist:a marker of the atherogenic metabolic trial(hyperinsulinemia;hyperapolipoprotein B;small，dense LDL)in men〔J〕?Circulation，2000;102:179-84.

7 Mancia G，Grassi G，Giannattasio C，et al.Sympathetic activation in the pathogenesis of hypertension and progression of organ damage〔J〕.Hypertension，1999;34:724-8.

8 El-Gharbawy AH，Kotchen JM，Grim CE，et al.Predictors of target organ damage in hypertensive blacks and whites〔J〕.Hypertension，2001;38:761-6.

9 Meigs JB，Mittleman MA，Nathan DM，et al.Hyperinsulinemia，hyperglycemia，and impaired hemostasis:the Framingham Offspring Study〔J〕.JAMA，2000;283:221-8.

10 Mulè G，Nardi E，Cottone S，et al.Influence of metabolic syndrome on hypertension-related target organ damage〔J〕.J Intern Med，2005;257(6):503-13.

11 Velez-Roa S，Renard M，Degaute JP，et al.Peripheral sympathetic control during dobutamine infusion:effects of aging and heart failure〔J〕.J Am Coll Cardiol，2003;42:1605-10.

12 Grisk O，Rettig R.Interactions between the sympathetic nervous system and the kidneys in arterial hypertension〔J〕.Cardiovasc Res，2004;61:238-46.

13 劉 平，王蘇加，張 運.老年性高血壓患者的靜息心率增加與靶器官損害的相關(guān)性研究〔J〕.中華心血管病雜志，2005;33(1):49-53.