胰激肽原酶聯合VB12及葉酸對高血壓合并2型糖尿病患者微量白蛋白尿的影響

呂振修 (東營市東營區人民醫院內一科，山東 東營 257000)

我國已成為世界上糖尿病患病人數最多的國家〔1〕，其中2型糖尿病接近95%。高血壓是糖尿病常見伴發病，發生率可達糖尿病患者的30% ～80%〔2〕。腎臟為兩者共同受累器官，尿微量蛋白是腎臟損害的早期標記物。血漿同型半胱氨酸(Hcy)由蛋氨酸轉化而來，葉酸、維生素B12缺乏可導致血清Hcy升高，可隨尿微量白蛋白排泄率(UAER)增加而升高，為糖尿病腎病及心血管疾病危險因素〔3〕。胰激肽原酶可降解激肽原，激活纖溶酶原，具有改善微循環，抗血栓、調整血壓等作用。本研究探討胰激肽原酶、VB12及葉酸三藥聯用降低高血壓合并2型糖尿病患者尿白蛋白排泄率的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例 2011年1月至2012年1月我科門診或病房的高血壓合并2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者68例，男52例，女16例。參照《中國2型糖尿病防治指南(2010年修訂版)》，《中國高血壓防治指南(2010年修訂版)》明確診斷。納入標準:①糖尿病史3個月以上，血糖控制穩定，空腹血糖(FPG)5～7 mmol/L，餐后血糖7～10 mmol/L;②原發高血壓病史3個月以上，血壓控制穩定;③尿白蛋白:20～200 mg/L，尿常規檢驗蛋白陰性;④體重指數:19～32 kg/m2;⑤無其他非糖尿病腎病引起尿蛋白增多情況;⑥簽署知情同意。排除標準:①ALT、AST、BUN和Cr為正常值上限2倍以上者;②有嚴重心腦血管病者;③血壓SBP≥160 mmHg和(或)DBP≥95 mmHg者。

1.2 分組及用藥 入組前控制糖尿病及高血壓治療方法不變。隨機分為對照組34例，男24例，女10例，年齡60～78〔平均(66±4.6)〕歲，口服胰激肽原酶腸溶片240 U/次，3次/d;治療組34例，男21例，女13例，年齡58～75〔平均(67±3.5)〕歲，口服胰激肽原酶腸溶片 240 U/次，3次/d，葉酸片0.4 mg/次，1 次/d，維生素 B120.5 mg/次，1 次/d。療程均為12 w，研究期間每天蛋白攝入量0.8 g/kg，禁用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(ARB)。兩組性別、年齡、體重指數、糖尿病病史、原發性高血壓史均無顯著性差異(P＞0.05)。

1.3 指標檢測 治療結束后，患者禁食8 h后，次日上午7:00～10:00采血，測定 FPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血漿Hcy。收集24 h尿液，記錄尿量，測定尿白蛋白，計算UAER。取晨尿，采用熒光免疫法測量尿白蛋白/肌酐(A/C)比值。安全性評價指標:包括治療前后體重、血壓、血常規、尿常規，血生化檢驗，異常標準結合臨床進行判定。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0軟件，均數比較采用t檢驗。計量資料以±s表示，不良事件采用統計描述方法，率的比較采用Fisher確切概率法。

2 結果

2.1 血液指標檢測 與治療前比較，治療12 w后兩組HbA1c均降低，FPG略有升高，但均無統計學意義(P＞0.05)。治療12 w后對照組Hcy降低，但與治療前無差異。治療組Hcy明顯降低，與治療前差異顯著(P＜0.05)。見表1。

2.2 晨尿A/C比值 用藥前兩組比值無顯著性差異，用藥12 w后與用藥前比較治療組與對照組晨尿A/C比值均下降(P＜0.05)，其中治療組下降更為明顯，與對照組差異顯著(P＜0.05)。見表1。

2.3 UAER 用藥前兩組無顯著性差異，用藥12 w后兩組UAER均較治療前明顯下降(P＜0.05)，其中治療組UAER下降更為明顯，與對照組差異顯著(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組各檢測指標治療前后比較(± s，n=34)

表1 兩組各檢測指標治療前后比較(± s，n=34)

與治療前比較:1)P＜0.05;與對照組比較:2)P＜0.05

組別 HbA1c(%)治療前 治療后FPG(mmol/L)治療前 治療后Hcy(mmol/L)治療前 治療后晨尿A/C(mg/g)治療前 治療后UAER(μg/min)治療前 治療后對照組 7.94±1.64 7.28±1.37 6.43±0.70 6.59±0.68 19.72±9.58 18.97±8.96 118.37±58.53 91.63±42.461)102.34±52.07 62.32±28.691)觀察組 7.45±2.15 7.03±1.78 6.37±0.59 6.45±0.53 17.59±7.9211.07±5.321)2)126.43±63.24 73.15±34.231)2)109.46±57.92 47.43±18.041)2)

2.4 安全性與不良反應情況 試驗組和對照組治療前后尿常規，肝腎功能和血壓均無明顯異常。不良事件主要為胃腸道反應、視物模糊，發生率治療組為8.82%，對照組為5.88%，差異不具有統計學意義(P=0.47)。對照組有1例在服用胰激肽原酶3 d后出現皮疹，考慮胰激肽原酶，停用藥物，退出研究。不良反應發生率:對照組不良反應2例(5.88%);治療組不良反應3例(8.82%)，無顯著差異(P＞0.05)。

3 討論

高血壓常合并2型糖尿病，兩者均為心血管事件發生的高危因素。通過降壓以及控制血糖有效減少心血管事件發生的同時，如何選用更好的措施保護腎功能也是亟待解決的問題。蛋白尿的程度與高血壓合并2型糖尿病腎損害程度密切相關，其中UAER是反映糖尿病腎臟早期損害的金標準〔4，5〕。

Hcy由蛋氨酸代謝過程中非常重要的中間產物，葉酸、維生素B12缺乏可導致血清Hcy升高。血漿Hcy升高是2型糖尿病腎病及大血管并發癥的危險因素〔3〕。高Hcy可損傷糖尿病患者腎小球血管內皮細胞，引起微循環障礙，導糖尿病腎病微血管病變，促進微量白蛋白尿形成。

高血壓合并2型糖尿病患者常伴有血流動力學異常〔6〕。胰激肽原酶屬于絲氨酸蛋白酶類，又稱血管舒緩素或胰激肽釋放酶，是一種含有唾液酸的糖蛋白，在其作用下，激肽原降解釋放激肽，激活纖溶酶，松弛血管平滑肌，起到擴張血管、抑制血栓形成、改善腎血流量減少蛋白尿的作用，具有較好的改善糖尿病血流動力學的作用，可有效防治糖尿病并發癥〔7〕。本研究顯示胰激肽原酶、葉酸和維生素B12三藥聯合可有效防治大血管并發癥。

1 國際糖尿病聯合會信息中心http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/Update2012

2 中華醫學會糖尿病分會.中國2型糖尿病防治指南(2010年版)-2型糖尿病心腦血管疾病防治〔J〕.中國糖尿病雜志，2012;20(1):S16-9.

3 喬麗麗，李冬娥.血清同型半胱氨酸與2型糖尿病腎病的關系〔J〕.中華全科醫學，2011;9(6):874-5.

4 王田琪，劉幼碩，龍兆豐，等.老年2型糖尿病腎病患者血清C肽與尿白蛋白排泄率的關系〔J〕.中國老年學雜志，2005;25(2):138-9.

5 Hostetter TH.Prevention of the development and progression of renal desease〔J〕.J Am Soc Nephrol，2003;147(Supp)l2:144-7.

6 王 寧，張喜婷，江芳芳，等.胰激肽原酶對糖尿病患者血流動力學、血脂的影響〔J〕.實用臨床醫學，2010;11(4):16-7.

7 荊 忱，荊 忻，陳 宏，等.胰激肽原酶聯合維生素B12和葉酸治療高血壓合并2型糖尿病患者微量白蛋白尿的療效〔J〕.中國心血管雜志，2008;13(6):416-9.