米非司酮對子宮肌瘤組織中ki-67表達的影響

關紅瓊 (海南農墾總醫院婦產科，海南 海口 570311)

子宮肌瘤是女性生殖器最常見的良性腫瘤，至今仍是導致婦女子宮切除的首要原因。一直以來，手術是子宮肌瘤最常見和最成熟的治療方法。近年來，有些學者探索用米非司酮治療子宮肌瘤并取得了較好的臨床效果［1-6］。本研究通過觀察米非司酮對子宮肌瘤組織中細胞核增殖抗原ki-67表達的影響，探討米非司酮治療子宮肌瘤機制。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:本研究采用同期隨機單盲前瞻性對照試驗進行研究，研究時間:2011年7月～2012年6月。病歷入選標準:①入住我院婦產科患子宮肌瘤的患者，擬行子宮切除術;②陰式B超提示子宮壁間肌瘤最大徑線4～6 cm，無變性;③年齡40～50歲，月經周期基本規則，入院時為月經第7～14天;④患者同意參加試驗，并簽署知情同意書。病歷排除標準:①合并明顯的內分泌疾病和其他部位的腫瘤;②半年內服用激素類藥物和治療子宮肌瘤的中藥;③有服用米非司酮禁忌證。剔除標準:最后病理不能確診為子宮肌瘤或者肌瘤有變性。退出標準:出現嚴重藥物不良反應，出現較重藥物不良反應:頻繁的惡心、嘔吐，眩暈，子宮出血，藥物過敏等，醫生或者患者要求終止試驗，但病例納入安全性評價。入選患者60例，根據事先設計的隨機數字表編號分為兩組，其中試驗組32例，對照組28例。完成試驗60例。

1.2 方法

1.2.1 用藥:試驗組:患者每天上午9時一次口服米非司酮片100 mg(米非司酮片由北京紫竹藥業有限公司提供，商品編號:B01008056 y，商品規格:25 mg*6＇S)，共 5 d，第 6 天手術。對照組:患者入院后不服用任何藥物，直接手術。

1.2.2 檢測ki-67:兩組患者手術后，取最大的一個子宮肌瘤組織和相應的子宮肌層組織。標本常規固定、包埋、切片，具體步驟按即用型快捷免疫組化MaxVisionTM試劑盒(福建邁新生物技術開發有限公司提供)說明書操作，顯微鏡下觀察結果。結果判斷:用已知的陽性片作陽性對照，用緩沖液代替一抗作陰性對照，細胞核染成棕黃色為陽性。經高清晰彩色醫學圖文分析管理系統，計算陽性細胞百分率。

1.4 觀察指標:觀察使用米非司酮后的相關不良反應。

2 結果

2.1 兩組ki-陽性率比較:試驗組和對照組子宮肌瘤組織ki-67陽性率比較，差異有統計學意義(P＜0．05)，子宮肌層組織ki-67陽性率比較，差異無統計學意義。詳見表1。

表1 兩組子宮肌瘤組織和子宮肌層組織ki-67陽性率( ± s，%)

表1 兩組子宮肌瘤組織和子宮肌層組織ki-67陽性率( ± s，%)

組別 例數 肌瘤組織 肌層組織試驗組32 5．31 ±3．92 3．56 ±3．05對照組 28 8．43 ±2．82 3．39 ±3．82 t值 -3．5 0．19 P值0．0007 0．84

2.2 不良反應情況比較:服用米非司酮患者無明顯的不良反應。

2.3 確診情況:所有病例最后經病理確診為子宮肌瘤且無變性，子宮內膜呈增生期改變。

3 討論

細胞核增殖抗原ki-67是1983年發現的，半衰期不到1 h，但在整個有絲分裂期均可被檢測到，能準確地評價細胞的增殖活性，是一種較為理想的評價細胞增生活性的生物標志物［7］。八十年代以來，在對子宮肌瘤發病的許多研究中證明，子宮肌瘤標本中細胞有絲分裂相明顯增高。王鳳蓮等研究［7］:46例子宮肌瘤標本中36例ki-67高陽性表達，說明ki-67在子宮肌瘤的發病機制中有一定的作用。本研究發現:服用米非司酮后，子宮肌瘤組織中ki-67陽性率明顯低于未用藥組，表明米非司酮抑制子宮肌瘤細胞增殖，這可能是米非司酮治療子宮肌瘤的作用機制之一。米非司酮是炔諾酮的衍生物，為受體水平抗孕激素藥物，但泡卵期用藥可減少垂體FSH分泌，從而抑制卵巢中卵泡的生長、雌激素的產生。子宮肌瘤是激素依賴性腫瘤，雌孕激素在肌瘤的發病中起作用。本研究患者全部在泡卵期用藥(黃體期用藥因米非司酮拮抗孕激素，會發生陰道出血)，體內主要是雌激素，說明米非司酮可以通過抑制雌激素的產生而抑制肌瘤生長。米非司酮在肝臟代謝，用藥前后注意檢查肝功能，長期用藥更需要注意。本研究病例數少，用藥時間短，未見明顯的不良反應，但長期用藥是否安全仍需要進一步研究。子宮肌瘤在育齡婦女中的發病率＞20%［8］，部分肌瘤患者有月經改變而影響健康，但絕經后婦女肌瘤逐漸縮小甚至消失。米非司酮為子宮肌瘤患者(特別是臨近絕經婦女)提供一種治療方法，具有廣泛的應用前景。

［1］ 劉慧儉．米非司酮治療子宮肌瘤120例臨床效果觀察［J］．中國婦幼保健，2006，21(12):1739．

［2］ Kevin Fiscella，Steven H．Eisinger，Sean Meldrum，et al．Effect of Mifepristone for Symptomatic Leiomyomata on Quality of life and Uterine Size:A Randomized Controlled Trial［J］．American College of Obstetricians and Gynecologists，2006，108:1381．

［3］ Steve H．Eisinger，Julietta Fiscella，Thomas Bonfiglio，et al．Open-label study of ultra low-dose mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata［J］．European Journal of Obstetrics＆Gynecology and Reproductive Biology，2009，146(2):215．

［4］ Mukherjee S，Chakraborty S．A study evaluating the effect of mifepristone RU-486)for the treatment of leiomyomata uteri［J］．Niger Med J，2011，52(3):150．

［5］ Feng C，Meldrum S，Fiscella K．Improved quality of life is partly explained by fewer symptoms after treatment of fibroids with mifepristone［J］．Int J Gynaecol Obstet，2010，109(2):121．

［6］ 戴青松，李解方．前列腺癌中Ki-67抗原的研究進展［J］．醫學綜述，2009，15(8):1177．

［7］ 王鳳蓮，陳殿剛，孫豐翠，等．子宮肌瘤患者ki-67、孕激素受體及細胞凋亡相關性研究［J］．泰山醫學院學報，2004，25(3):183．

［8］ 樂 杰．婦產科學［M］．北京:人民衛生出版社，2011:269．