氣虛血瘀型輕度認(rèn)知障礙患者腦血管反應(yīng)性與認(rèn)知功能的關(guān)系研究1）

王 曄，張如青

輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）約有近半數(shù)患者臨床結(jié)局表現(xiàn)為阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）［1］。AD與血管性癡呆（vascular dementia，VaD）作為最主要的兩個臨床癡呆亞型，二者的腦血流動力學(xué)特征存在較高程度的重疊，同時血管性危險因素在兩種癡呆的發(fā)生發(fā)展中均起到重要的作用［2］。腦血管反應(yīng)性（cerebrovascular reactivity，CVR）是指機(jī)體在受到刺激時腦血管的自動調(diào)節(jié)能力，CVR的改變?nèi)菀滓鹉X血流動力學(xué)的紊亂，表現(xiàn)出相關(guān)供血區(qū)域的功能異常。國外已有將CVR檢測應(yīng)用于老年性癡呆的臨床研究，但迄今為止腦血管反應(yīng)性的改變在MCI發(fā)病過程中的作用機(jī)制國內(nèi)外還鮮有報道。我們前期的研究觀察發(fā)現(xiàn)，MCI患者中醫(yī)辨證分型中氣虛血瘀證型占有極高的比例［3］。本研究結(jié)合簡易智能量表（MMSE）和聽覺、視覺事件相關(guān)電位（ERP）等認(rèn)知功能檢測手段，觀察氣虛血瘀型MCI患者CVR異常對其認(rèn)知功能的影響，以及腦血流動力學(xué)改變與血管性危險因素之間的關(guān)系，為MCI的病因病機(jī)及辨證施治研究提供客觀化參考指標(biāo)。

1 資料與方法

1．1 病例來源 2011年6月—2012年6月在岳陽醫(yī)院門診及病房就醫(yī)的MCI患者，收集符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的受試者一般情況及臨床資料，并進(jìn)行相關(guān)量表、ERP、經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）及屏氣試驗檢查。

1．2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1．2．1 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照Petersen［4］及2006年歐洲阿爾茨海默病協(xié)會（European Alzheimer’s Disease Consortium，EADC）MCI工作小組診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，并根據(jù)癥狀、體征、舌象及脈象結(jié)果，收集符合氣虛血瘀型MCI的患者，證型標(biāo)準(zhǔn)參考1990年全國老年癡呆專題學(xué)術(shù)研討會及相關(guān)臨床經(jīng)驗。

1．2．1．1 MCI診斷標(biāo)準(zhǔn) 有記憶力減退和（或）其他有關(guān)認(rèn)知減退的主訴（或由知情人提供認(rèn)知減退病情）；認(rèn)知減退癥狀持續(xù)大于3個月；MMSE得分24分～28分；改良長谷川癡呆量表（HDS）＞15分；日常生活能力良好，巴氏量表＞80分；認(rèn)知功能的減退尚未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1．2．1．2 氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn) 主證：遇事善忘、心悸氣短、神疲納少、頭痛并痛處不移、舌質(zhì)紫紅、脈澀；次證：倦怠嗜臥、少氣懶言、面色晦暗、肌膚甲錯、舌有瘀點(diǎn)瘀斑、脈沉細(xì)或結(jié)代。

1．2．2 排除標(biāo)準(zhǔn) 肺性腦病、肝性腦病、腎性腦病、急性心肌梗死、嚴(yán)重貧血、甲狀腺功能低下、嚴(yán)重糖尿病、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、帕金森病、癲癇及頭部外傷等可能導(dǎo)致輕度認(rèn)知損傷或造成腦功能障礙的疾病患者。

1．3 觀察指標(biāo)

1．3．1 事件相關(guān)電位 采集由聽覺及視覺靶刺激信號引出的N1、P2、N2及P3成分，測量各波形潛伏期（PL）、峰間潛伏期、波幅（Amp）及峰間振幅，并觀察波形分化情況［6］。

1．3．2 腦血流動力學(xué)及屏氣試驗

1．3．2．1 經(jīng)顱多普勒 觀察記錄頸內(nèi)動脈（ICA）、大腦前動脈（ACA）、大腦后動脈（PCA）、椎動脈（VA）、基底動脈（BA）、小腦后下動脈（PICA）等血管的頻譜形態(tài)及聲頻特征，作為分析判斷腦血流動力學(xué)功能的依據(jù)；收集兩側(cè)大腦中動脈（MCA）頻譜血流峰速度（Vp）、均速度（Vm）、S／D比值、搏動指數(shù)（PI）及阻力指數(shù)（RI）。

1．3．2．2 屏氣指數(shù)（BHI）計算 BHI＝（Vm’－Vm）／Vm×100／屏氣時間（30s），取受檢者二側(cè) MCA的BHI平均值進(jìn)行分析（Vm’屏氣后平均血流速度；Vm平靜狀態(tài)平均血流速度），判定結(jié)果以BHI≥1為正常范圍［7］。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13．0軟件，計數(shù)資料以百分比表示；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用成組比較的t檢驗；兩個變量間影響強(qiáng)度的關(guān)系，以Pearson相關(guān)系數(shù)表示；多因素分析采用Logistic回歸，協(xié)變量使用進(jìn)入法計算。

2 結(jié) 果

2．1 臨床情況 收集符合診斷標(biāo)準(zhǔn)受試者共77例，其中2例不能配合完成BHI檢測規(guī)定屏氣時間，剔除在研究之外。教育程度：初中27例，高中36例，大專以上文化12例。患者一般情況、認(rèn)知功能及腦血流動力學(xué)檢查結(jié)果見表1、表2。

表1 氣虛血瘀型MCI患者一般情況及認(rèn)知功能檢測結(jié)果

表2 MCI患者血管性危險因素及腦血流動力學(xué)檢測

2．2 MMSE與ERP各項檢測結(jié)果的相關(guān)性 MMSE與ERP（聽覺、視覺）的P300潛伏期有顯著相關(guān)性（r＝－0．512，P＜0．01；r＝－0．547，P＜0．01）。

2．3 BHI與認(rèn)知功能檢測各項指標(biāo)之間的相關(guān)性 BHI與MMSE分值、聽覺ERP的P2－P3峰間差呈正相關(guān)（P＜0．05），BHI與視覺ERP的P300潛伏期呈負(fù)相關(guān)（P＜0．05），其中BHI與 MMSE分值的相關(guān)性最強(qiáng)（r＝0．306，P＝0．008）。

2．4 腦血管危險因素對氣虛血瘀型 MCI患者BHI的影響以BHI為應(yīng)變量，將血管性危險因素腦動脈硬化、高血壓、高脂血癥、糖尿病及高黏血癥作為協(xié)變量，建立Logistic多元回歸分析，采用進(jìn)入法篩選方式，結(jié)果腦動脈硬化和高血壓對BHI具有 較強(qiáng)的影響（P＜0．01），高血黏度也對BHI有影響（P＜0．05）。詳見表3。

表3 血管性危險因素對BHI影響的Logistic回歸分析

3 討 論

輕度認(rèn)知障礙是相對于老年性癡呆而提出的一種具有不同轉(zhuǎn)歸方向的異質(zhì)性臨床綜合征。當(dāng)前的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)基于1999年P(guān)etersen等的研究成果，經(jīng)過各國學(xué)者不斷的補(bǔ)充和完善，有望通過早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)MCI患者，達(dá)到延緩或阻止老年性癡呆發(fā)生發(fā)展的目的。CVR反映了腦血管的自動調(diào)節(jié)能力，在受到外源性刺激或內(nèi)環(huán)境改變的時候，正常的CVR通過調(diào)節(jié)腦血管的舒張和收縮，使腦組織的灌注量能夠保持在一個相對穩(wěn)定的區(qū)域內(nèi)，然而當(dāng)各種血管性危險因素作用于機(jī)體的時候，腦血流動力學(xué)改變和CVR的損害相互影響，從而使相應(yīng)供血區(qū)域的腦組織功能異常的危險性增加，有可能最終造成認(rèn)知儲備（cognitive reserve）的下降，因此CVR的異常與記憶力和某些認(rèn)知域的功能改變密切相關(guān)。Stefani等［8］報道多種癡呆亞型中，包括AD、VaD和混合性癡呆患者，血管反應(yīng)性檢測指標(biāo)Vm和BHI明顯降低，MMSE分值與BHI的減少顯著相關(guān)，癡呆患者腦血管病變是重要的致病因素。

祖國醫(yī)學(xué)“未病防病，已病防變”的理念與MCI的研究初衷非常吻合，特別在目前尚無實質(zhì)性逆轉(zhuǎn)老年性癡呆病情進(jìn)展的特效藥物及治療方法的情況下，可以充分發(fā)揮中醫(yī)藥的理論及臨床優(yōu)勢［9］。近年來中醫(yī)學(xué)者從理論、實驗及臨床等方面對MCI進(jìn)行了不斷的探索，認(rèn)為MCI是一種綜合性病理狀態(tài)，病因繁多且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變，預(yù)后也大相徑庭。MCI的發(fā)病機(jī)制可能是老齡化的特殊身體狀況，容易產(chǎn)生負(fù)面的情志變化，導(dǎo)致氣機(jī)逆亂，髓海、肝腎等臟腑日久虛乏，挾雜瘀、痰、火、毒等病理產(chǎn)物，促使本病的發(fā)生和發(fā)展。MCI的主要病機(jī)以本虛標(biāo)實為主，在中醫(yī)證候分型中以虛實夾雜的氣虛血瘀型為常見，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)堅持“同病異治”和“異病同治”的客觀辨證施治原則，對于體質(zhì)各異的不同患者，罹患同一種疾病的發(fā)病機(jī)制有較大差異，因此有必要在客觀化研究的基礎(chǔ)上，對相關(guān)證型的病理機(jī)制做更深層次的分析。本課題研究表明，氣虛血瘀型MCI患者存在較為顯著的腦血流動力學(xué)改變。腦動脈硬化及腦血管狹窄有相當(dāng)高的檢出率，同時BHI與ERP也具有顯著的相關(guān)性。ERP是有效評價認(rèn)知功能的神經(jīng)電生理學(xué)指標(biāo)，可以定量研究記憶和認(rèn)知等神經(jīng)心理活動，相較MMSE具有更高的敏感性，可以更客觀反映BHI異常造成的認(rèn)知功能損害的程度。同時高血壓、糖尿病、高血脂、高血黏度和吸煙等血管性危險因素，作為公認(rèn)的VaD的高危因子，是影響AD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素［10］。在氣虛血瘀型MCI患者中，血管性危險因素可能通過對腦血流動力學(xué)的影響，造成認(rèn)知功能的異常。本研究觀察到腦動脈硬化、高血壓以及高血黏度對BHI的影響非常顯著，而高血脂和高血糖等危險因素，亦有可能分別通過單獨(dú)或協(xié)同效應(yīng)作用于腦血管，加快腦動脈硬化的進(jìn)程，造成腦血管的彈性和順應(yīng)性下降，引起腦血管反應(yīng)能力下降，進(jìn)一步損害認(rèn)知功能。

本研究中，部分氣虛血瘀型MCI患者BHI在正常范圍，不排除原發(fā)性神經(jīng)病變的可能，而且中醫(yī)證型具有個體性差異，因此對于出現(xiàn)這種情況的原因，可能與最初的設(shè)計存在一定的不足有關(guān)，本研究末對氣虛證和血瘀證的權(quán)重積分做初始分類和研究，對于此類復(fù)合證候下的各個癥狀的貢獻(xiàn)值缺乏相關(guān)統(tǒng)計，未能區(qū)分證候的嚴(yán)重程度，造成BHI分布差異可能與氣虛及血瘀在發(fā)病機(jī)制中所占比重有關(guān)，有待今后的工作中進(jìn)一步深入研究。

［1］ Singh N，Wang AY，Sankaranarayanan P，et al．Genetic，structural and functional imaging biomarkers for early detection of conversion from MCI to AD［J］．Med Image Comput Comput Assist Interv，2012，15：132－140．

［2］ Viticchi G，F(xiàn)alsetti L，Vernieri F，et al．Vascular predictors of cognitive decline in patients with mild cognitive impairment［J］．Neurobiol Aging，2012，33（6）：1127．e1－e9．

［3］ 王曄，周展紅，顧慎為，等．輕度認(rèn)知障礙患者事件相關(guān)電位及經(jīng)顱多普勒變化與中醫(yī)證型的相關(guān)性研究［J］．神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志，2009，6（3）：203－207．

［4］ Petersen RC，Smith GE，Waring SC，et al．Mild cognitive impairment：Clinical characterization and outcome［J］．Arch Neurol，1999，56（3）：303－308．

［5］ Portet F，Ousset PJ，Visser PJ，et al．Mild cognitive impairment（MCI）in medical practice：A critical review of the concept and new diagnostic procedure．Report of the MCI Working Group of the European Consortium on Alzheimer’s disease［J］．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77（6）：714－718．

［6］ 湯曉芙．神經(jīng)系統(tǒng)臨床電生理學(xué)（下）［M］．北京：人民軍醫(yī)出版社，2002：216－218．

［7］ Vernieri F，Pasqualetti P，Passarelli F，et al．Outcome of carotid artery occlusion is predicted by cerebrovascular reactivity［J］．Stroke，1999，30：593－598．

［8］ Stefani A，Sancesario G，Pierantozzi M，et al．CSF biomarkers，impairment of cerebral hemodynamics and degree of cognitive decline in Alzheimer’s and mixed dementia［J］．J Neurol Sci，2009，283（1－2）：109－115．

［9］ 劉建平，郭蕾．阿爾茨海默病證候要素研究［J］．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9（7）：870－871．

［10］ Fromm A，Lundervold AJ，Moen G，et al．A vascular approach to mild amnestic cognitive impairment：A pilot study［J］．Acta Neurol Scand Suppl，2013，（196）：73－76．