13例非典型淋巴增生性疾病的診斷及治療體會

蔣 榮，齊振華，曹鵬飛

（1.峨眉山市人民醫(yī)院內(nèi)三科，四川峨眉山 614200；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院血液科，湖南長沙 410008）

慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病（chronic lymphoproliferative disorder，CLPD）是以成熟淋巴細(xì)胞克隆性增殖為主要表現(xiàn)的一組疾病，表現(xiàn)為單克隆或多克隆，病程為數(shù)個(gè)月至數(shù)年不等，一旦CLPD轉(zhuǎn)為侵襲性，則預(yù)后極差。如何對已出現(xiàn)癥狀、體征及相關(guān)檢查結(jié)果陽性表現(xiàn)但尚未證實(shí)疾病惡化的非典型淋巴細(xì)胞增殖性疾病（atypical lymphoproliferative disease，ALPD）患者采取有效的治療措施一直是臨床工作中的一道難題。自2008年1月至2010年12月，筆者采用干擾素α-1b聯(lián)合潑尼松治療13例ALPD患者，取得滿意效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月至2010年12月中南大學(xué)湘雅醫(yī)院收治的13例ALPD患者，其中，男9例，女4例；年齡19～58歲，中位38.9歲；均有程度不等的頭昏、乏力、耳鳴、發(fā)熱等血液系統(tǒng)非特異性癥狀；查體發(fā)現(xiàn)患者均有至少2個(gè)淺表淋巴引流區(qū)域的淋巴結(jié)腫大以及肝、脾腫大；血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)升高或降低，伴或不伴貧血及血小板計(jì)數(shù)降低，但成熟淋巴細(xì)胞比值均升高；3例患者全血細(xì)胞減少，貧血7例（輕度貧血6例，中度貧血1例），血小板計(jì)數(shù)降低4例。患者均接受正規(guī)抗感染治療7～14d，治療無效。

1.2 檢查 全組患者行骨髓穿刺涂片、B超檢查，部分患者行淋巴結(jié)活檢、熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測IgH重排。間斷多次檢查結(jié)核抗體，進(jìn)行結(jié)核菌素純蛋白衍生物（purified protein derivative of tuberculin，PPD）試驗(yàn)以及風(fēng)濕免疫檢查，結(jié)果均為陰性。

1.3 治療方法 均采用干擾素α-1b30μg，皮下注射，每周2～3次；潑尼松5～15mg，口服，每日2～3次。根據(jù)血常規(guī)WBC計(jì)數(shù)和成熟淋巴細(xì)胞比值變化情況調(diào)整藥物劑量，如果WBC、成熟淋巴細(xì)胞比值降低，則潑尼松逐漸減量至維持劑量，同時(shí)適時(shí)給予支持治療。6個(gè)月后復(fù)查血常規(guī)，骨髓象，并行淋巴結(jié)、肝、脾B超檢查，以了解外周血、骨髓的變化情況和淋巴結(jié)、肝、脾大小。

1.4 療效觀察方法 觀察治療前、后患者的上述相關(guān)指標(biāo)變化情況。癥狀以患者的自覺改善程度為主；血常規(guī)和骨髓象以客觀檢查數(shù)值判斷；淋巴結(jié)、肝、脾大小的變化以B超檢查結(jié)果判斷。

1.5 不良反應(yīng) 按照WHO抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者于治療前進(jìn)行血常規(guī)檢查，WBC：＜4.0×109／L 3例，10.0×109／L～＜13.0×109／L 0例，13.0×109／L～＜16.0×109／L 6例，16.0×109／L～＜19.0×109／L 4例；成熟淋巴細(xì)胞比值：60%～＜70%4例，70%～＜80%8例，80%～＜90%1例。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查提示13例患者骨髓增生活躍，骨髓中可見異常淋巴細(xì)胞增多，占9.0%，此類細(xì)胞胞體大小不一，核呈圓形或橢圓形，偶有折疊，染色質(zhì)粗細(xì)不一（圖1A、B），并可見少許吞噬型網(wǎng)狀細(xì)胞（圖1C）及幼稚淋巴細(xì)胞（圖1D）。

圖1 骨髓中的異常淋巴細(xì)胞

2.2 B超檢查及淋巴結(jié)活檢 13例患者治療前進(jìn)行B超檢查，提示均有超過2個(gè)區(qū)域的淺表淋巴結(jié)腫大，其中5例存在腹膜后淋巴結(jié)腫大，均有肝、脾腫大。外科會診行5例淺表淋巴結(jié)活檢，提示為正常淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，呈反應(yīng)性淋巴結(jié)炎癥改變。

2.3 FISH檢測 FISH檢測5例患者IgH的重排情況，其中4例大于正常值，最高達(dá)21%；1例在正常范圍，提示部分患者已有惡變趨勢。

2.4 治療效果 治療后，13例患者頭昏、乏力、耳鳴、發(fā)熱等非特異性癥狀均消失或減輕，其中11例患者在6個(gè)月內(nèi)癥狀消失，2例減輕。治療前、后外周血血常規(guī)指標(biāo)的比較見表1，骨髓中異常淋巴細(xì)胞比值、網(wǎng)狀細(xì)胞比值變化情況見表2。治療6個(gè)月后行B超檢查，患者淋巴結(jié)、肝、脾腫大恢復(fù)正常5例，部分恢復(fù)4例。

2.5 不良反應(yīng) 4例患者治療第1周內(nèi)有不同程度乏力、全身酸軟及骨痛等流感樣癥狀，經(jīng)對癥處理，均好轉(zhuǎn)并順利完成治療。全組患者無明顯腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)和減退等表現(xiàn)。

表1 治療前、后外周血血常規(guī)指標(biāo)的比較（）

表1 治療前、后外周血血常規(guī)指標(biāo)的比較（）

組別 WBC（×109／L） 成熟淋巴細(xì)胞比值（%） RBC（×1012／L） 血紅蛋白（g／L） 血小板（×109／L）87 130.08±47.28治療后 5.99±1.26 41.02±1.57 3.65±0.40 113.77±15.85 139.77±36.27 P＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05治療前 12.89±5.84 72.20±4.04 3.55±0.51 110.85±21.

表2 治療前、后骨髓中異常淋巴細(xì)胞比值及網(wǎng)狀細(xì)胞比值的比較（）

表2 治療前、后骨髓中異常淋巴細(xì)胞比值及網(wǎng)狀細(xì)胞比值的比較（）

9.38±1.36 3.08±0.95治療后 0.42±0.28 0.19±0.25 P＜0.05 ＜0.05組別 異常淋巴細(xì)胞比值 網(wǎng)狀細(xì)胞比值治療前

3 討 論

傳統(tǒng)意義上的CLPD是指累及骨髓和外周血的慢性淋巴系腫瘤，包括原發(fā)的淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤白血病期，根據(jù)其細(xì)胞來源分為B細(xì)胞系CLPD和T／NK細(xì)胞系CLPD［1］，包括慢性淋巴細(xì)胞白血病、幼淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤及毛細(xì)胞白血病等類型［2-5］。也有學(xué)者將淋巴增生性疾病分為免疫性和惡性兩類，其中前者因其常有淋巴細(xì)胞形態(tài)異常而稱為非典型淋巴增生，它可進(jìn)展為惡性［6］。本組病例可能屬于免疫性，一旦病程進(jìn)展則預(yù)后不佳。筆者參考文獻(xiàn)［4，7-9］并結(jié)合長期臨床觀察，對ALPD的診斷要點(diǎn)總結(jié)如下：（1）具頭昏、乏力、耳鳴、發(fā)熱等非特異性癥狀；（2）淋巴結(jié)腫大，脾大或肝大；（3）WBC計(jì)數(shù)升高或降低，伴或不伴貧血和血小板計(jì)數(shù)降低，成熟淋巴細(xì)胞比值升高，正規(guī)抗感染治療無效；（4）骨髓象提示異常淋巴細(xì)胞及網(wǎng)狀細(xì)胞比值升高，可見幼淋巴細(xì)胞；（5）FISH檢測IgH斷裂基因重排和淋巴結(jié)活檢；（6）排除其他可引起淋巴結(jié)腫大或肝、脾腫大的疾病，如惡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、結(jié)核、免疫性疾病及病毒性疾病等。建議有條件開展FISH檢測和淋巴結(jié)活檢的醫(yī)院均應(yīng)進(jìn)行此類檢查，以對B細(xì)胞淋巴瘤與淋巴組織良性增生性病變進(jìn)行鑒別。

干擾素的抗腫瘤作用肯定，對大多數(shù)腫瘤具有明顯的抑制作用。其抗腫瘤的機(jī)制包括抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，阻遏癌基因的表達(dá)，阻斷腫瘤細(xì)胞的分裂，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化及調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞等5個(gè)方面［10］。干擾素在惡性血液系統(tǒng)疾病的治療中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，包括慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤等［11］，干擾素-1b的不良反應(yīng)輕微，患者耐受性好，僅個(gè)別患者于治療第1周有輕度流感樣癥狀，經(jīng)對癥治療后，癥狀緩解，患者均順利完成治療。

糖皮質(zhì)激素雖已廣泛用于惡性淋巴細(xì)胞增殖性腫瘤中，但其作用機(jī)制尚未完全明了。研究表明，它與受體結(jié)合后觸發(fā)受體自動(dòng)上調(diào)，通過轉(zhuǎn)錄激活或抑制，使多種在細(xì)胞存活過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的代謝過程受抑，并作用于線粒體，使其釋放凋亡因子［12］。本組患者采用潑尼松治療，劑量較小，患者能長期服用，無1例出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)。

從本組病例的療效觀察和評價(jià)過程上看，患者的療效體現(xiàn)并非同步出現(xiàn)的，最先出現(xiàn)的是臨床癥狀的減輕，繼之淺表淋巴結(jié)的縮小、血常規(guī)指標(biāo)和骨髓象的改變，最后是肝、脾體征的改善。由于本組疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病程往往遷延，如何確定這部分患者的治療終點(diǎn)問題以及隨訪周期，這既是患者的疑問，也是筆者的困惑之一。

CLPD是臨床病程和預(yù)后差異很大的一類疾病，一些病例長期進(jìn)展緩慢，一旦呈侵襲性進(jìn)展，則患者的生存期多不足2年。本研究治療方案的選擇是否具有合理性，需繼續(xù)長期隨訪觀察及對照研究，包括一些客觀指標(biāo)的變化、遠(yuǎn)期并發(fā)癥、疾病演變過程及生存期。筆者認(rèn)為如果患者有自覺癥狀和體征，且相關(guān)檢查結(jié)果異常，應(yīng)該采取積極的治療措施，阻斷或延緩疾病的進(jìn)展，提高患者的生存質(zhì)量，延長其生存期。

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