6-丙基-2-硫尿嘧啶的合成

胡汪焱 李凌云 鐘光祥

(浙江工業大學藥學院，浙江杭州 310032)

0 前言

6-丙基-2-硫尿嘧啶 （1，6-n-propyl-2-thiouracil，CAS:3249-68-1）是一種能夠有效治療甲亢的藥物[1]，其主要作用機制是抑制甲狀腺內的過氧化酶系統，使得被攝入到甲狀腺細胞內的碘化物不能被氧化成活性碘，使酪氨酸不能被氧化，同時使一碘酪氨酸和二碘酪氨酸的縮合過程受阻而不能生成甲狀腺激素[2,3]。近年來的研究發現1也是重要的藥物中間體，其衍生物也具有良好的抗病毒活性[4,5]。

文獻中，丙基硫尿嘧啶的合成方法主要有如下幾種：

文獻中，方法a[6]在環合時,使用金屬鈉作催化劑，增加了生產操作的危險性，且在該條件下反應收率不高，不適合工業生產。方法b[7]在a的基礎上有所改進，但收率不高，且醇鈉要現配現用，給生產操作帶來不便。方法c[5]雖然反應溫和，但原料復雜，不易得到，增加了成本。方法d[8]在實驗中用到大量的乙醚，需要多次減壓蒸餾，并以乙醇鈉做縮合劑，增加了工業生產的難度和危險性。

本文對1的合成 （Scheme 1）以丙二酸二乙酯為起始原料，制得丙二酸單乙酯鉀，簡化了中間體2的合成，并用KOH作為胺酮脫水的縮合劑，反應溫和，中間體毋需提純，簡化了操作流程，提高了產品收率，使其更適合于工業生產。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4數字顯示顯微熔點儀；Nicolet AVATAR 370 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片）；Bruker AC-80(500MHz）型核磁共振儀，稱量天平為TIANYI JA2003(準確至0.1 g）。所用試劑中，丙二酸二乙酯為工業品，其他均為化學純。

1.2 丙二酸單乙酯鉀鹽的制備

向500 mL三口瓶中加入80.0 g（0.500 mol）丙二酸二乙酯，80 mL無水乙醇，在保溫15℃的條件下滴加29.4 g（0.525 mol）KOH的無水乙醇溶液120 mL，生成大量白色固體物質，滴加完成之后，保溫攪拌1 h，抽濾后用無水乙醇（50 mL）洗滌兩遍，烘干，得到丙二酸單乙酯鉀鹽73.9 g（白色固體），粗品收率86.94%，毋需提純，可直接用于下步反應。

1.3 丁酰乙酸乙酯的合成（例1）

依次向500 mL三口瓶中加入9.5 g(0.055 mol）丙二酸單乙酯鉀鹽粗品、9.0 g(0.095 mol）無水氯化鎂、30 mL三乙胺和80 mL乙腈，攪拌0.5 h，固體全部溶解。在冰浴條件下(5℃以下）滴加丁酰氯5.3 g(0.050 mol），冰浴保溫，攪拌過夜。然后回流反應5 h，冷卻，用13%HCl調節pH=2，攪拌1 h，分液，取有機相，并用乙酸乙酯反向萃取水相，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，蒸去溶劑，得到澄清微黃色的油狀液體6.6 g，即為丁酰乙酸乙酯 (中間體2），粗品收率82.50%，毋需提純，可直接用于下步反應。

1.4 丙基硫尿嘧啶的合成（例2）

依次向500 mL三口瓶中加入100 mL無水乙醇、3.2 g（0.057 mol）氫氧化鉀、1.9 g（0.025 mol）硫脲（經過碾磨），加熱至回流，攪拌至完全溶解；冷卻至室溫，加入所制的丁酰乙酸乙酯9.0 g（0.057 mol），回流 5 h，冷卻，加入 80 mL 水溶解，用濃鹽酸調節pH=2，攪拌0.5 h，出現大量的類白色固體，抽濾，烘干，即得到目標化合物1，3.6 g，收率：84.71%。 M.p.>200℃；1H NMR （500 MHz,DMSO,δ ppm）:0.88 （t,3H,J=7.5 Hz,CH3）,1.56（m,2H,J=7.5 Hz,CH2）,2.33 （t,2H,J=7.5 Hz,CH2）,5.69 （s,1H,J=7.5 Hz,5-H）,12.22 （s,1H,NH） 12.27 （s,1H,NH）；IR ν:3128,2930,1653,1627,1558,1445 cm-1;EI-MS m/z（%） :170 （M+,100）。

2 合成工藝的優化

2.1 丁酰乙酸乙酯的合成

采用單因素實驗法，考察了投料比、反應時間和催化劑用量對反應的影響。

2.1.1 投料比的影響

改變丙二酸單乙酯鉀的投料比 （其他不變），根據例1的工藝，考察其對反應的影響，結果如表1所示。

表1 投料比對實驗的收率的影響Table1 The effect of material mole ratio on the yield

從表1中可以看出，丙二酸單乙酯鉀的投料比對收率有一定的影響，最佳的投料比是1.10︰1.00。

2.1.2 回流時間的影響

在優選投料比條件下、改變回流時間（其他不變），根據例1的工藝，考察回流時間對反應的影響，結果如表2所示。

表2 回流時間對反應收率的影響Table 2 The effect of reaction time on the yield

從表2中可以看出：回流時間對反應有一定的影響，當回流時間達到5 h時反應收率最高，隨著回流時間的增加反應收率有所下降。可能是高溫下反應時間過長、導致了副產物增多。

2.1.3 催化劑的影響

在優選的投料比和回流時間的條件下，改變催化劑用量（其他不變），根據例1的工藝，考察其對反應的影響，結果如表3所示。

表3 催化劑的用量對實驗的影響Table 3 The effect of catalyst dosage on the yield

從表3中可以看出：MgCl2的用量對反應收率有一定的影響，說明無水氯化鎂能夠有效地催化該反應。

2.1.4 優化的工藝條件

綜合以上實驗結果，優選工藝條件為：投料比：n(丁酰氯） /n(鉀鹽） /n(無水氯化鎂） =1.00/1.10/1.90，回流時間5 h，粗品收率82.50%。中間體2毋須提純，可直接用于下步反應。

2.2 丙基硫脲嘧啶的合成

本實驗也是按照單因素實驗法，考慮投料比、反應溫度、反應時間對實驗的影響。

2.2.1 投料比的影響

改變硫脲的投料量（其他不變），根據例2的工藝，考察硫脲的投料量對反應的影響，結果如表4所示。

表4 投料比對實驗收率的影響Table 4 The effect of material mole ratio on the yield

從表4中可以看出：投料比為2.30:1.00時收率最高。

2.2.2 溫度的影響

在優選的投料比下，改變反應溫度（其他不變），根據例2的工藝，考察溫度對反應的影響，其結果如表5所示。

從表5中可以看出：在90℃下反應收率最高。溫度過高，可能會發生自身縮合影響實驗收率。

2.2.3 催化劑量的影響

在優選的投料比和反應溫度下，改變催化劑用量（其他條件不變），根據例2的工藝，考察催化劑對反應的影響，結果如表6。

表6 催化劑用量對實驗收率的影響Table 6 The effect of catalyst dosage on the yield

從表6中可以看出：KOH用量對反應收率影響很大。但如果KOH過量太多，則會增加丁酰乙酸乙酯的皂化反應，影響反應收率。

2.2.4 優化的工藝條件

綜合以上實驗結果，優選的工藝條件為：投料比：n(硫脲）/n(丁酰乙酸乙酯）/n(氫氧化鉀）=1.00/2.30/2.30，反應溫度90℃，產物收率為84.71%。

3 結束語

以丁酰氯和丙二酸單乙酯鉀為起始原料，經縮合得到丁酰乙酸乙酯，在優化的反應條件下，收率82.50%（毋須提純）；然后以丁酰乙酸乙酯和硫脲為原料，經過脫水、脫醇縮合成環后得到6-丙基-2-硫尿嘧啶，在優化的反應條件下，收率為84.71%，純度≥98%。

本工藝反應條件溫和，操作簡單，收率高，適合工業化生產。

[1]Constantions D A,Ghada J C,Sotiris K H,et al.Synthesis and Characterization of (PTU） I2and (CMBZT）I2and Possible Implications for the Mechanism of Action of Antithyroid Drugs[J].Eur J Inorg Chem,2003,1635-1640.

[2]Okabe O,Fujiwara T,Yamagata Y,et al.Structure of a potent Anti-thyroid Drug,6-Prooyl-2-thiouracil[J].B Chem Soc Jpn,1983,56:1543-1544.

[3]Równicka Z,Sulkowska A,Bojkoet B,et al.Binding of 6-propyl-2-thiouracil to human serum albumin destabilized by chemical denaturants[J].J Photo Ch Photo Bio,2009,97:54-59.

[4]Meng G,Chen F E,Erik D C,et al.Nonnucleo side HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors:Part I.Synthesis and Structure-Activity Relationship of 1-Alkoxymethyl-5-alkyl-6-naphthylmethyluracils as HEPT Analogues[J].Chem Pharm bull,2003,51(7）:779-789.

[5]Thompson D,Kerry L,et al.Antiviral Pyrimidines.US,WO20010118367A2[P],2010-10-14.

[6]Pankovic Z,Jennifer K,Jennifer K,et al.Design and optimization of a series of novel 2-cyano-pyrimidines as cathepsin[J].Bio org Med Chem Lett,2010,20:1524-1527.

[7]Ismail M A H,Abozid KA M,Al-Ansary G H A,et al.Computer based drug design,synthesis and biological evaluation ofnew pyrimidinone derivativeslinked to arylpiperazine and 2'-carbethoxy -biphenylylmethyl moieties as α1-adrenoceptor antagonists and angiotensin II AT1 receptor antagonists[J].Die Pharmazie,2010,65(11):794-800.

[8]曹志榮，丙硫氧嘧啶合成工藝改進[J].中國醫藥工業雜志,1992,23(8):342-343.