抗結核藥物不良反應對治療的影響及防治策略

繆志偉

肺結核是常見的呼吸科疾病，其病死率在所有死因中占第9位，居傳染病所致死亡的首位，藥物治療是控制結核病病情的有效方式。結核病患者一般需要長達6～8個月的藥物治療，治療過程往往出現各種程度不一的藥物相關不良反應，致使治療過程中斷、換藥、停藥，甚至危及到生命。這不僅影響了抗結核的治療，而且又有產生耐藥菌株的隱患［1］。結核的不良反應多發生于治療開始后的1周至3個月內，主要由利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等藥物引起［2］。胃腸道反應、肝功能損害、位聽神經異常、血液系統異常、藥物過敏、關節疼痛、神經異常等為常見的抗結核藥物相關不良反應［3］。而肝損害為被認為是導致患者中斷治療的主要原因［4］。本研究以1 368例結核病患者為研究對象，分析了結核病藥物相關不良反應發生特點及其對治療的影響并探討防相關治策略，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇揚中市2005至2010年門診登記本、結核病登記本、月報表、季報表、年報表、結核病督導卡、門診病歷登記記錄的確診肺結核患者1 368例為研究對象，男1 002例，女366例;年齡14～96歲，平均年齡(57±18)歲;初治涂陽581例，初治涂陰549例;復治涂陽139例，復治涂陰54例;診斷分型，血行播散型肺結核4例，繼發型肺結核1 319例，慢性纖維空洞型肺結核45例。吸煙496例，嗜酒329例，乙肝病毒陽性107例，丙肝病毒陽性5例。患者均知情同意，自愿參與本研究，同時排除合并晚期惡性疾病及精神疾病不能配合調查隨訪者。

1.2 治療方案 根據患者臨床分型、痰菌、以往用藥情況，按《中國結核病防治規劃實施工作指南》的相關規定選用的化療方案為：2H3R3Z3E3/4H3R3、2S(E)HRZ/4HR、2H3R3Z3S3E3/6H3R3E3、2HRZES/6HRE(異煙肼，H;利福平，R;乙胺丁醇，E;鏈霉素，S;吡嗪酰胺，Z;)。

1.3 觀察評價方法 參照我國衛生部及藥品監管局出版的《藥物不良反應報告和檢測管理辦法》［5］中的有關規定評價藥物與不良反應的關聯性：(1)該反應是否為已知的抗結核藥物相關毒副反應;(2)該反應與服藥藥物的時間關系;(3)該反應可否在減量、停藥后緩解、消除，再次服藥是否出現同樣反應;(4)可否用病情進展、聯合用藥或其他疾病治療用藥來解釋該反應。初治患者隨訪6個月，復治患者隨訪8個月。失訪病例不納入研究。

2 結果

2.1 不良反應發生情況 1 368例患者最終納入研究1 226例，失訪142例，隨訪率89.6%。共有159例(12.97%)觀察到藥物相關不良反應發生。不良反應的發生率從高到低依次為肝功能損害、胃腸道反應、神經系統損害、過敏反應血液系統異常、骨關節損害、其他。胃腸道反應出現時間最早(5.5 d)，其次為關節損害，血液系統異常發生時間最遲(62.5 d)。見表1。

表1 不良反應發生情況分析

2.2 不良反應對治療的影響 患者因不良反應而中斷治療18例(1.5%)，更換藥物33例(2.7%)，終止治療24例(2.0%)，更改服藥方式23例(1.9%)，減少藥物劑量8例(0.7%)。肝功能損害是患者中斷治療的主要原因(13/18);胃腸道反應對治療的影響主要體現在更換治療藥物及改變服藥方式，并且是患者減少藥物劑量的唯一因素。骨關節損害的主要影響是更換藥物，其他不良反應對治療的影響詳見表2。其中有患者因不良反應導致病程延長45例(3.7%)，病情惡化4例(0.3%)，死亡1例(0.1%)。

表2 不良反應對治療過程的影響 例(%)

3 討論

肺結核是常見的呼吸科疾病，其病死率較高，藥物治療是控制結核病病情的有效方式。結核病的治療療程一般長達6～8個月，治療過程往往出現各種程度不一的藥物相關不良反應，致使治療過程中斷、換藥、停藥，甚至危及到生命。夏愔愔等［6］分析國內文獻，發現抗結核治療相關的不良反應發生的總率為12.62%。本研究中不良反應的發生率為12.97%，與文獻報道類似，結果較為可靠。常見的抗結核藥物相關不良反應為胃腸道反應、肝功能損害、位聽神經異常、血液系統異常、藥物過敏、關節疼痛、神經異常等［3］，本研究同時發現肝功能損害是發生率最高的不良反應，同時也是抗結核治療中斷的最主要原因。發生肝損害的患者，病死率高達4.7%［7］。馬莉娜等［8］研究發現，在所有導致不良反應的抗結核藥物中，利福平排首位，隨后依次是異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。端木宏謹等［9］認為發抗結核藥物不良反應多于開始治療后7～180 d內發生，7～14 d有一個高峰，60 d左右又出現一個高峰。本研究中不良反應發生中位時間最早的是胃腸道反應(5.5 d)，血液系統異常時間最遲(62.5 d)。有學者認為超過90%的肝功能損害在治療后2個月內發生，本研究中肝損害發生的中位時間是34.5 d，與文獻報道［10］一致。

國外的一項研究中發現，5.1%的患者因不良反應而改變治療方案［11］，其中主要的不良反應為肝功能損害及變態反應。本研究發現1.5%的患者因不良反應而中斷治療，2.0%的患者終止治療，2.7%的患者需更換藥物，1.9%的患者需更改服藥方式，0.7%的患者需減少藥物劑量;同時肝功能損害是患者中斷治療的主要原因。3.7%的患者因不良反應導致病程延長、0.3%的患者病情惡化，1例患者死亡。Berg等［12］研究認為，不良反應的發生顯著影響患者服藥的依從性。因此，筆者認為防治抗結核藥物相關不良反應，首先要做到治療前對了解患者肝腎疾病史及藥物過敏史，謹慎用藥;其次應向患者詳細講解藥物的服用方法及可能出現的不良反應，發現不適后及時向醫生報告;同時，也要根據患者體質情況及耐受性個體化給藥，不同病人確定不同的服藥劑量及服用方式。當患者出現輕微的不良反應，如疲乏、頭暈、嗜睡時，可鼓勵患者繼續堅持服藥，保證治療的連續性，如發生藥物熱可先停藥然后將板式藥一種一種試用，然后用利福噴汀代替利福平或者用百生肼代替異煙肼;如出現嚴重的不良反應應加強臨床觀察甚至停藥，保證治療的安全性。

1 屠德華.試論耐藥結核病的發生.中華結核和呼吸雜志，2007，30：403-405.

2 馮紅云，陳易新.4750例抗結核藥品不良反應分析.中國藥物警戒，2010，7：751-754.

3 高星，歐陽松，林鴛.453例抗結核藥物引起副作用的臨床分析.江西醫藥，45：334-335.

4 康燕婕.藥物性肝損傷79例臨床分析.臨床誤診誤治，2011，24：90-91.

5 中華人民共和國衛生部.國家食品藥品監督管理局.藥品不良反應報告和監測管理辦法.北京：社會科學文獻出版社，2004.

6 夏愔愔，詹思延.國內抗結核藥不良反應發生率的綜合分析.中華結核和呼吸雜志，2007，30：419-423.

7 Tost JR，Vidal R，Cayla J，et al.Severe hepatotoxicity due to antituberculosis drugs in Spain.Int Tuberc Lung Dis，2005，9：534-540.

8 馬莉娜，趙婷，呂光，等.我院110例抗結核藥品不良反應分析.醫學信息，2011，9：5025-5026.

9 端木宏謹，陸宇.抗結核藥不良反應概述.醫藥導報，2008，27：245-249.

10 江嵐.446例肺結核患者應用抗結核藥物引起肝損害的臨床分析.黑龍江醫學，2008，32：924-925.

11 Rmerod LP，Horsfield N.Frequency and type of reactions to antituberculosis drugs：observations in routine treatment.Tuber Lung Dis，1996，77：37-42.

12 Berg J，Blumberg EJ，Sipan CL，et al.Somatic complaints and isoniazid(INH)side effects in Latino adolcscents with latent tuberculosis culosis infection(LTBI).Patient Educ Couns，2004，52：31-39.