服用他汀類藥物與慢性心力衰竭患者認(rèn)知功能關(guān)系的研究

臧鴻斌，李曉東

近年來國外研究顯示，25%～50%慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)患者存在認(rèn)知功能受損。慢性心力衰竭患者中認(rèn)知功能障礙的比率是健康對照人群的4倍［1］。已有隨機(jī)對照研究顯示，常規(guī)劑量的阿托伐他汀、辛伐他汀可以改善血管源性癡呆患者的認(rèn)知功能［2-3］。本研究旨在探討他汀治療對心衰患者認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 對象 (1)入選標(biāo)準(zhǔn):2011年6-10月于我院第一心內(nèi)科住院、NYHAⅡ～Ⅳ級、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜45%的慢性心衰患者。其中，35例連續(xù)服用他汀類藥物3個月的慢性心衰患者進(jìn)入他汀組(患者既往服用他汀類藥物少于1個月)，35例未服用他汀類藥物的患者進(jìn)入對照組。比較兩組入選時及入選3個月后的認(rèn)知功能情況。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①入選前3個月內(nèi)心肌梗死病史;②既往卒中相關(guān)的神經(jīng)病學(xué)體征和癥狀;③既往患有慢性阻塞性肺部疾病;④嚴(yán)重的肝腎功能不全、血清離子紊亂、甲狀腺功能異常、高血壓、糖尿病等;⑤伴隨其他精神疾病。

1.2 方法 (1)收集入選患者相關(guān)資料:包括性別、年齡、吸煙飲酒史、文化程度、NYHA分級等相關(guān)病史。所有入選對象均在禁食12 h后采空腹靜脈血測定血常規(guī)、肝功能、腎功能、血清鉀鈉氯、空腹血糖、血脂系列、二維心臟彩超等檢查結(jié)果。(2)認(rèn)知功能評價:使用簡易智能量表(MMSE)對入選對象的認(rèn)知功能進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)客觀的評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。兩組數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用t檢驗，非正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用非參數(shù)檢驗(Mann-Whitney U檢驗)，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的一般情況 共納入病例70例，年齡21～79歲，見表1。

表1 研究對象的一般情況

2.2 入選及隨訪MMSE評分比較 見表2。

表2 入選及隨訪MMSE評分比較

2.3 入選與隨訪認(rèn)知功能障礙比率比較 3個月后，原認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能評分均未達(dá)正常水平。另有3例原認(rèn)知功能正常的患者進(jìn)展為認(rèn)知功能障礙，其中他汀組1例，對照組2例。兩組間比較隨訪前后認(rèn)知功能障礙比率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.75，P=0.38);兩組內(nèi)比較入選及隨訪認(rèn)知功能障礙比率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.74，P=0.57)，見表3。

表3 入選及隨訪認(rèn)知功能障礙比率比較

3 討論

本研究中服用他汀類藥物組3個月后CHF患者的認(rèn)知功能積分未得到改善，且認(rèn)知功能障礙的比率并未降低。但在3個月內(nèi)，有3例原認(rèn)知功能正常的患者進(jìn)展為認(rèn)知功能障礙，其中他汀組1例，對照組2例。有研究表明，在正常人群中認(rèn)知功能障礙的年發(fā)病率約為3%［4］，而本研究中他汀組和對照組3個月內(nèi)新發(fā)認(rèn)知功能障礙的比率分別為3.3%、7.1%，可見CHF患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率較高。雖然3個月內(nèi)他汀組和對照組新發(fā)認(rèn)知功能障礙的比率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是該結(jié)果提示，長期服用他汀類藥物可能降低CHF患者認(rèn)知功能障礙發(fā)病率，延緩、預(yù)防認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。已有研究表明，他汀類藥物可以預(yù)防人群中認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。Dufouil等［5］對法國3個城市的9 294例社區(qū)人群的隊列研究表明，校正年齡、性別、受教育程度和研究中心后，服用降脂藥者發(fā)生癡呆的風(fēng)險降低39%(OR=0.6l;95%CI 0.41，0.91)。Cramer等［6］以 1 674 例非認(rèn)知功能障礙老年受試者為研究對象，其中452例(27%)在觀察期間服用他汀類藥物，5年后服用他汀藥物使發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險降低約50%(HR=0.52;95%CI 0.34，0.80)。

心力衰竭引起的認(rèn)知障礙被稱為“心源性癡呆”，其病因?qū)W機(jī)制尚未完全清楚。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，CHF引起認(rèn)知功能下降可能與以下因素有關(guān):①CHF患者的心功能受損使心輸出量減少，全身灌注減少，致使腦的血液、營養(yǎng)供給不足，從而引起認(rèn)知功能受損［7］。②CHF發(fā)生發(fā)展過程中，RAAS激活起到重要作用。有研究提出，腦的RAAS激活與記憶整合有關(guān)，在大鼠海馬區(qū)注入血管緊張素Ⅱ，可出現(xiàn)劑量依賴性的遺忘反應(yīng)。還有研究顯示，醛固酮在海馬神經(jīng)元興奮性調(diào)節(jié)、記憶的形成以及神經(jīng)退化中有重要作用。③CHF患者體內(nèi)的腫瘤壞死因子(TNF)、IL-1、IL-6、IL-10、C反應(yīng)蛋白等炎性因子的水平明顯升高［8］。CHF患者的認(rèn)知功能障礙存在特異性。研究表明，年齡與LVEF是CHF患者認(rèn)知功能的獨(dú)立影響因素，提高CHF患者的LVEF可以改善CHF患者的認(rèn)知功能。Benito等［9］對548例社區(qū)健康受試者進(jìn)行觀察，其中137受試者服用他汀類藥物，2年后，使用大腦認(rèn)知行為測試、額葉執(zhí)行功能測試、語言流暢性試驗和記憶持續(xù)中位時間評估患者的認(rèn)知功能。結(jié)果顯示，在老年健康人群中長期服用他汀類藥物并未帶來認(rèn)知功能的收益。

本研究觀察期相對較短，未能發(fā)現(xiàn)他汀類藥物改善心衰患者認(rèn)知功能的作用。仍需進(jìn)一步的大規(guī)模隨機(jī)對照研究來證實長期服用他汀類藥物能否預(yù)防CHF患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生，延緩認(rèn)知功能損害進(jìn)展，改善患者認(rèn)知功能。

［1］胡陽，鄧潔.慢性心力衰竭患者認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展［J］.中國心血管雜志，2010，15(4):324-325.

［2］林勇，朱婉兒，周勇.辛伐他汀對改善血管性癡呆患者認(rèn)知功能障礙的療效觀察［J］.新醫(yī)學(xué)，2010，41(1):25-27.

［3］張桂云，潘玉紅.阿托伐他汀治療血管性癡呆患者認(rèn)知功能的療效觀察［J］.中國實用醫(yī)學(xué)，2007，2(8):7-9.

［4］Petersen RC，Smith GE，Waring SC，et al.Mild cognitive impairment:clinical characterization and outcome［J］.J Arch Neurol，1999，56(6):303-308.

［5］Dufouil C，Richard F，F(xiàn)iévet N，et al.APOE genotype，cholesterol level，lipid-lowering treatment，and dementia:the Three-City Study［J］.Neurology，2005，64(9):1531-1538.

［6］Cramer C，Haan MN，Galea S，et al.Use of statins and incidence of dementia and cognitive impairment without dementia in a cohort study［J］.Neurology，2008，71(5):344-350.

［7］Zuccalà G，Marzelti E，Cesari M，et a1.Correlates of cognitive impairment among patients with heart failure:results of a multicenter survey［J］.Am J Med，2005，118(5):496-502.

［8］Rosenberg GA.Inflammation and white matter damage in vascular cognitive impairment［J］.Stroke，2009，40(3 Supp l):S20-S23.

［9］Benito-León J，Louis ED，Vega S，et al.Statins and cognitive functioning in the elderly:a population-based study［J］.J Alzheimers Dis，2010，21(1):95-102.