尤瑞克林治療急性腦梗死的有效性和安全性的Meta分析

李俊山 田 野

1.解放軍第三〇九醫院藥劑科，北京 100091；2.解放軍總后勤部管理保障局第一門診部，北京 100842

腦梗死又稱缺血性卒中，其發病機制為局部腦組織血液供應障礙導致腦組織缺血缺氧性病變壞死，進而產生臨床上對應的神經功能缺失表現，約占所有腦卒中的80%。腦梗死發病起病急，迅速出現局灶性神經功能缺失癥狀并持續24 h以上，癥狀可在數小時或數日內逐漸加重，致殘率及高致死率均很高。

尤瑞克林又名人尿激肽原酶，是一種從人尿中提取的一種由238個氨基酸組成的絲氨酸蛋白酶，為國家一類新藥，以急性腦梗為適應證。臨床前藥效學研究顯示該藥能增加腦血流量、提高紅細胞變形能力；動物實驗顯示該藥能縮小梗死面積、減輕腦梗后行為障礙。1999年12月經原國家藥品監督管理局批準進入臨床研究階段，2000年4月至2004年12月在浙江大學醫學院第二附屬醫院國家藥品臨床研究基地完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究[1]。2005年10月經國家食品藥品監督管理局批準上市后廣泛用于臨床，本文采用循證醫學的方法系統評價尤瑞克林對急性腦梗死的治療作用。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索Cochrane Library、PubMed、SCI、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、中華醫學會數字化期刊等數據庫，檢索時間為1990年至今。收集國內外發表的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials，RCTs），半隨機對照試驗（Quasi－randomized Controlled Trials，q－RCTs），無論是否隱藏或采用盲法。隨機方法可采用隨機數字表、計算機隨機、抽簽法或拋硬幣法等。半隨機方法可按患者身份證號碼的尾數，或就診日期，或病歷順號尾數的奇偶數等方式來分組。英文數據庫檢索詞為“Human urinary kallidinogenase”and “brain infarction”or“cerebral embolism”。 中文數據庫的檢索詞為“人尿激肽原酶”或“尤瑞克林”和“腦梗死”或“腦栓塞”。

1.2 文獻篩選

根據檢索結果，由兩人獨立進行文獻篩選，如有爭議通過協商解決，必要時參考第三者的意見。納入標準：①尤瑞克林治療急性腦梗的臨床隨機對照研究（RCT）病例，分為治療組和對照組（n≥20），治療組除應用尤瑞克林外其余常規治療與對照組相同，兩組患者年齡、性別、用藥前神經功能缺損評分、梗死部位、伴發疾病等經統計學處理差異均無顯著性。②發病在48 h內的急性腦梗死患者，診斷符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的腦梗塞疾病診斷要點并經頭顱CT和/或MRI證實。③觀察指標采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、全國腦血管病學術會議制定的腦梗死療效評定標準或其他神經功能缺損評分。臨床療效采用以下標準評定：①基本痊愈，神經功能缺損評分減少90%～100%，病殘程度0級；②顯著進步，神經功能缺損評分減少46%～89%，病殘程度1～3級；③進步，神經功能缺損評分減少18%～45%；④無變化，神經功能缺損評分減少或增加18%以內；⑤惡化，功能缺損評分增加18%以上；⑥死亡。以基本治愈+顯著進步+進步計算有效率；基本治愈+顯著進步計算顯效率。

排除標準：①未注明診斷標準及療效評價標準；②未采用隨機對照試驗設計；③入選標準未排除以下情況者：合并腦出血或全身有活動性出血或出血傾向；有嚴重心、肝、腎功能不全，意識障礙；已知服用或將必須使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）類藥物患者；治療前神經功能缺損情況已明顯改善者；既往有腦血管疾病并遺留嚴重神經功能障礙而影響觀察者。

表1 納入Meta分析文獻的基本信息

質量評價方法：臨床試驗的質量評價標準使用改良的Jadad評分。①隨機序列的產生1為恰當：計算機產生的隨機數字或類似方法（2分）；2為不清楚：隨機試驗但未描述隨機分配的方法（1分）；3為不恰當：采用交替分配的方法如單雙號（0分）。②隨機化隱藏1為恰當：中心或藥房控制分配方案、或用序列編號一致的容器、現場計算機控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫生和受試者無法預知分配序列的方法（2分）；2為不清楚：只表明使用隨機數字表或其他隨機分配方案（1分）；3為不恰當：交替分配、病例號、星期日數、開放式隨機號碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預測性的措施（0分）；4未使用（0分）。③盲法1為恰當：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法（2分）；2為不清楚：試驗陳述為盲法，但未描述方法（1分）；3為不恰當：未采用雙盲或盲的方法不恰當，如片劑和注射劑比較（0分）。④撤出與退出1：描述了撤出或退出的數目和理由（1分）；2：未描述撤出或退出的數目或理由（0分）。修改后Jadad量表共7分，1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。

1.3 數據分析及結果判定

本研究采用Review Manager（RevMan）4.2軟件進行系統評價，該軟件是由國際Cochrane協作網制作并于2003年推出的專用Meta分析軟件。分別將有效率和顯效率分兩次輸入RevMan 4.2分析系統，首先進行異質性檢驗（齊性檢驗），如果研究間變異很小，即作異質性檢驗時研究間差異無統計學意義，可采用固定效應模型；如果研究間變異較大，且有統計學意義，則應采用隨機效應模型，最后合并統計量并圖示單個試驗和合并后的優勢比（OR值）、權重及95%的置信區間，繪制森林圖及倒漏斗圖。

森林圖中垂直線（OR=1）將圖分為左右兩半，用于判斷結果差異有無統計學意義：橫線/菱形與垂直線相交則表明該RCT中不同治療措施之間差異無統計學意義。對于不利結局如死亡、殘廢事件等，橫線/菱形完全在垂直線左側表示治療組更有效，完全在右側表示對照組更有效，對于有利結局如本研究則剛好相反。每一橫線代表一個試驗結果的置信區間（confidence interval，CI），橫線中央的藍點是點估計值，置信區間是真值可能存在的范圍，反映結果的準確性，橫線越長，說明樣本量越小，結果欠準確可靠；橫線越短，說明樣本量越大，準確性越高，結果越可信。最下方的菱形代表多個RCT的綜合結果。“Weight”表示各個試驗的權重，本研究為計數資料，使用樣本量作為權重的衡量依據，樣本量越大，權重越大。

倒漏斗圖用于反應文獻潛在的發表偏倚。在沒有偏倚的情況下，圖形形狀類似于一個倒置的漏斗。如果存在偏倚，就會出現圖形不對稱或缺角。

2 結果

2.1 納入研究基本特征

根據以上標準篩選的文獻隱去雜志名稱及題名并按第一作者編上號碼，共納入29篇文章，其中高質量2篇，低質量27篇，全部為中文文獻。入選病例2926例，其中治療組1591例，對照組1335例。見表1。

2.2 尤瑞克林對急性腦梗治療總有效率的影響

納入的29個文獻全部報道了總治療有效率，有效率=（基本治愈+顯著進步+進步）/入組所有患者。提取數據，進行同質性檢驗，結果實驗組比對照組無異質性（P=0.66，I2=0%），采用采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：實驗組和對照組治療總有效率分別為89.50%和74.23%，兩組差異有統計學意義[OR=3.06，95%CI（2.45，3.81)，P ＜0.01]。見圖1。對納入該Meta分析的研究做倒漏斗圖，左下角有缺角現象，提示可能存在發表偏倚。見圖2。

2.3 尤瑞克林對急性腦梗死治療顯效率的影響

26個研究報道了治療顯效率，顯效率=（基本治愈+顯著進步）/該組所有患者。提取數據，尤瑞克林組1479例，對照組1215例。同質性檢驗結果顯示兩組無異質性（P=0.89，I2=0%），采用采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示：實驗組和對照組治療顯效率分別為68.09%和44.12%，合并統計量后尤瑞克林組比對照組有更高的顯效率，差異有統計學意義[OR=1.52，95%CI(1.42，1.64)，P ＜0.01]見圖3。同上，對納入的研究做倒漏斗圖，見圖4。

2.4 不良反應

本研究觀察的患者共2916例，其中治療組1591例患者，觀察到的不良反應共113例次，對照組1335例患者中不良反應共19例次。不良反應類型以輕度血壓下降最為常見，占所有不良反應的36%；其次為面部潮紅、球結膜充血以和惡心、嘔吐伴心悸，分別占所有不良反應的23%和20%，大多數減慢低速后可耐受，無需停藥；小部分患者出現頭痛、頭昏癥狀；治療組觀察到谷丙轉氨酶（ALT）一過性輕度升高1例，心衰1例；治療組和對照組均觀察到注射部位紅癢1例。見表2。

表2 納入研究的實驗組與對照組不良反應發生情況（例）

3 討論

急性腦梗死病灶分為中心壞死區和周圍的缺血半暗帶[31-32]。中心壞死區因嚴重而完全的缺血導致腦組織壞死；而缺血半暗帶內仍有部分側支循環存在，尚有可存活的腦細胞，搶救缺血半暗帶的可逆性損傷神經元是治療急性腦梗死的關鍵。尤瑞克林治療急性腦梗死的主要機制可能為選擇性擴張缺血半暗帶的微動脈，改善局部血液循環，縮小梗死面積并加快神經功能缺損的恢復[33]。尤瑞克林即人尿激肽原酶主要通過激肽系統發揮其藥理作用，它作用于激肽原形成胰激肽，胰激肽及其降解產物與激肽系統β1受體結合激活一氧化氮-GMP和前列腺環素-GMP等信號通路，從而發揮多種生理作用，如調節血管舒縮、調整血壓，改善腦組織供血、供氧、能量代謝等。而β1受體僅在受損組織主要是缺血性損傷組織中表達，這就形成了尤瑞克林作用的靶向性[34]。另一方面，尤瑞克林能顯著抑制急性梗死區的炎性反應，降低NADPH氧化酶的活性及超氧化物的產生，減輕缺血再灌注損傷，降低神經細胞凋亡，從而改善急性期神經功能缺損癥狀[35]。此外，尤瑞克林還能誘導的血管新生和神經再生[36-39]，可能對急性腦梗死患者遠期預后有一定的幫助。

Meta分析結果顯示實驗組在治療總有效率和顯效率上較對照組明顯提高。兩次檢驗的倒漏斗圖（圖2、4）均顯示缺角，提示存在發表偏倚，發表偏倚的最主要原因是陰性結果的文章發表困難。此外方法學質量低下、治療組和對照組基線資料的差異等因素也會導致倒漏斗圖的不對稱分布。本文納入的29篇隨機對照研究來自不同層次醫療機構，對急性腦梗的基礎治療差異較大，各研究對照組的治療有效率和顯效率差異大，且大多數研究患者入院時未按病情程度進行分層分組，這可能是導致各研究異質性及發表偏倚的主要原因。未搜到國外關于尤瑞克林的臨床隨機對照研究。而國內研究大多缺乏設計嚴謹性，主要表現在未進行隨機化隱藏，未采用盲法及安慰劑對照。盡管該Meta分析及幾乎所有納入的研究均顯示尤瑞克林組治療有效率及顯效率高于對照組，但仍有必要開展相關的大樣本、高質量隨機對照研究。

通過對所納入研究所觀察的所有不良反應進行分類匯總，可見尤瑞克林最常見的不良反應為輕度血壓降低，這可能與該藥和某些降壓藥物存在協同作用有關。中山大學藥學院對尤瑞克林與降壓藥物相互作用進行研究，發現尤瑞克林與ACEI類降壓藥存在協同效應，而與其他降壓藥相互作用不明顯。有研究觀察了合并有高血壓的急性腦梗患者靜脈滴注尤瑞克林期間血壓變化情況，結果顯示患者血壓在正常范圍內波動平穩，與治療前相比差異無統計學意義。兩組中均有部分患者出現頭暈、頭痛、心悸、惡心嘔吐等不適，這些癥狀與腦梗后的顱壓增高癥狀難以區分。出血傾向與各研究機構的腦梗常規治療方案相關。此外，治療組觀察到一過性肝轉氨酶升高及急性心衰各1例，尚不能確定是否與藥物相關。因此，尤瑞克林常見的不良反應可能主要為面部潮紅、球結膜充血及消化道癥狀，但多數較輕微，可耐受。

綜上，現有的證據表明尤瑞克林對急性腦梗死的治療有效且較安全。然而，受納入研究數量和質量所限，上述結論仍需更多大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照研究加以驗證。

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