藥品生產企業如何在新版GMP大考中成功突圍
——兼評北京以嶺藥業率先通過新版GMP認證的經驗

2013-10-18 06:18:06李志紅周玉蘭于淑渤

首都食品與醫藥 2013年3期

□ 李志紅周玉蘭于淑渤

《藥品生產質量管理規范》(2010 年修訂)（以下簡稱新版GMP）2011 年3月1 日起正式施行，至今已經將近兩年，推進實施效果卻差強人意。截至2012 年11 月，全國僅有23%的企業通過新版GMP 認證，2013 年必將成為新版GMP的攻堅之年。國家食品藥品監督管理局局長尹力此前曾經多次表示，對于藥品生產企業施行新版GMP 工作，藥品監管部門將堅決堅持“時間不延長，標準不降低”。面臨如此嚴峻的形勢，藥品生產企業怎樣才能按照規定時限通過新版GMP 認證呢？

筆者日前對已經獲得新版GMP 證書的北京以嶺藥業有限公司（以下簡稱北京以嶺藥業）的成功經驗進行了深入研究。北京以嶺藥業2011 年7 月開始做新版GMP 認證準備，2012 年4 月獲得新版GMP 證書，在此過程中，企業管理人員深深感到：與98 版GMP 相比，新版GMP 軟硬件并重，同時細化了操作規程、生產記錄等文件，并提高了對人員的要求，在管理層次上大大前進了一步。新版GMP 的認證檢查也發生了很大的變化，在檢查缺陷的風險評定時綜合考慮產品類別、缺陷性質和出現的次數，更加注重藥品上市后的安全，更加注重企業的誠信。從北京以嶺藥業的成功實踐來看，藥品生產企業要想順利通過新版GMP 認證，主要應當做好六個方面的準備工作。

切實抓好人員體系建設

人員是企業運行的關鍵，設備再先進、自動化程度再高，也需要人去操作、去管理。沒有人的參與，企業不可能存在和發展。新版GMP 法規第十六條規定：“企業應當建立與藥品生產相適應的管理機構，并有組織機構圖”。只有建立了適當的組織機構，明確各部門的機構設置、隸屬關系、職責范圍和相互關系，才能做到權力和責任明確，無交叉，無空白，才能確定企業的文件體系。以嶺藥業對此有著深刻的理解，并建有一支對相關法規有深刻理解、在專業技術和資質資歷上符合要求的團隊。

企業“四大質量管控核心人物”包括企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人。他們的職責各有側重，卻又有共同和交叉的地方。他們雖然需要各司其職，但對于保證藥品質量來說，他們又需要互相協同，不可能完全獨立分開活動。按照新版GMP的要求，企業負責人應是藥品質量的主要負責人，而生產負責人和質量負責人除學歷、工作經歷要符合規定條件外，他們對藥品生產質量狀況作出正確判斷的能力還要更高。新版GMP 還要求質量授權人必須具有很強的質量意識、專業知識、組織管理能力，具有很強的溝通、交流、指導、協調能力。

關鍵崗位人員不僅應具有實踐操作能力、工作經驗和專業技能，而且應具有管理能力，要有很強的執行力及團隊合作精神。就拿取樣人員來說，新版GMP 明確要求要對取樣人員進行專門的培訓考核，合格后才可授權上崗。筆者認為：鑒于取樣的責任很大，必須嚴格執行取樣管理制度，取樣必須做到具有準確性、代表性和及時性，不能使既有物料受到污染或交叉污染。因此，筆者建議企業設置專門的取樣組。另外，關鍵崗位人員每人承擔的職責不宜過多，崗位職責不得遺漏，交叉的職責應有明確規定，人員不要多崗多職。質量管理部門人員有權行使質量否決權，其職責不得委托給其他部門人員。其他部門職責確需委托的，可以委托給具有相當資質的指定人員。

企業人員須經三級培訓后才允許上崗。針對人員的培訓應是持續性工作，培訓一定要講究效果。北京以嶺藥業采取老員工帶新員工的方式，在幫、扶、帶的基礎上，讓新員工盡快適應、熟悉崗位工作，盡快進入角色。維修人員和維修管理人員、檢驗人員、取樣人員、壓力容器操作人員、電梯工、叉車工等也需要特殊培訓考核。

企業應重視廠房、設備和設施建設

新版GMP 要求企業廠房、設備、設施齊全，并分別對廠房設施的生產區、倉儲區、質量控制區和輔助區提出設計和布局的要求，還對設備的設計、安裝、維護、維修、使用、清潔及狀態標識、校準等做出具體規定。

企業無論是新建廠房，還是改造現有生產車間，都應當考慮廠房布局的合理性和設備設施的匹配性。對廠房的新建或改造、設備的選型是否符合工藝需求和GMP 要求予以確認，對于不符合規定的設備、設施必須予以調換。例如，為確認每件物料（原輔料）準確無誤，應當對每件物料進行鑒別，這就需要購買便于使用、可以快檢的手持式紅外光譜儀，以滿足每件獨立包裝都能快速進行紅外鑒別的需要。實施新版GMP 需要做大量的改造工作，不同企業、不同劑型、不同生產線以及不同的基礎設施條件，進行GMP 改造所需要的資金肯定不同，可建立一個團隊去評估和分析資金投入。

筆者認為：準備新購置的儀器和設備，一定要提前做好設計確認。如設備選型（URS）、設計確認（DQ）、設備招標、進廠安裝，以及3Q 確認、設備的預防性維護等。對于潔凈區裸露工序，建議通過輔助設備或聯動設備來解決，如購買提升轉料機、真空吸料機，對物料轉運實行全程封閉操作，以便減少產塵，降低質量風險。

物料管理要確保規范安全

新版GMP 將原有的物料管理范圍擴大，由原來單純地對原輔料、包裝材料進行評估和批準，擴大到中間產品、待包裝產品，并包括開發新供應商、供應商的審計、供應商資質管理、供應商的變更、質量投訴等。對關鍵原輔料和包裝材料的供應商，不論是原來的還是新增的，每年都應進行供應商現場質量審計并形成審計報告。要與主要物料供應商簽訂質量協議，明確雙方應承擔的質量責任，并將年度質量回顧內容納入質量協議。合格供應商名單是個動態的名單，經質量部門考察合格后批準錄入，新增供應商或調換供應商后，應及時更新供應商名錄并下發到相關部門遵照執行。非合格供應商名單內的供應商，禁止采購其產品。對每一個供應商均應建立質量檔案。企業要盡量培育供應商，促進讓它達到企業工藝要求，而不是頻繁更換供應商。

筆者認為：對貯運條件有特殊要求的物料，其貯運條件需要受控，對特殊貯運要求的管理范圍要從廠內擴展到廠外。另外，對運輸環節的實際貯運條件也要進行確認，突出對物料和產品的保護要求。

所有到貨物料均應當檢查，以確保與訂單一致，并確認供應商已經質量管理部門批準。要細化物料接收、稱量、取樣、發放等關鍵物料控制環節管理要求，建立規范的物料管理系統，使物料流向清晰，具有可追溯性。應制訂物料管理的相關流程，物料管理應做到規范購入、合理儲存、控制放行、有效追溯，現場狀態應始終保持整齊規范、區位明確、標識清楚、卡物相符，以保證物料從輸入到輸出的整個過程受控，嚴防差錯、混淆、污染的發生。

企業應確保生產工藝的可持續性

藥品的生產質量管理過程是對注冊審批要求的貫徹和體現。新版GMP 強調了應將藥品注冊的有關安全、有效和質量可控的所有要求貫徹到生產、控制、產品放行、儲存、發運的全過程中，企業應對照注冊工藝，系統性地回顧并證明現行生產工藝的可持續性，穩定地生產出符合要求的產品，重大變更要經過驗證并且做補充申請，不可擅改工藝參數。

筆者認為：企業應嚴格按照注冊批準的生產工藝進行生產管理和工藝規程的編制。并根據產品特性和新版GMP 要求編制生產管理文件，如生產工藝規程、生產批次劃分管理、崗位SOP、物料平衡與收率文件、批生產記錄、生產操作采取措施防止污染和混淆SMP 等。要做好清場和不合格品管理工作。涉及前處理提取在他處進行的藥品，要做好原藥材及供應商的管理、提取生產工藝的控制、干膏（或浸膏）的中間控制。要簽訂好委托生產協議、質量協議，制定好物料運輸管理規程、物料交接流程、原始記錄交接流程等。原藥材檢驗、前處理提取生產記錄、干膏（或浸膏）檢驗記錄等原始記錄，一律在制劑生產企業按批存檔。對冷藏運輸的浸膏，需配備冷藏車，冷藏車應做好溫度分布試驗，并配備全程監控的溫控設備，溫控記錄歸入批記錄中。質量管理體系建設需貫穿始終

構建質量管理體系，確保質量體系有效運行，要充分體現在新版GMP 認證準備與實施過程中。應成立GMP 認證小組，進行新版GMP 總目錄和文件內容編排。筆者建議：企業應按照新版GMP 的13 個章節，重新設計質量軟件系統，將每個章節的文件目錄整理出來，再與條款核對，不要缺失。要與98 版GMP 的文件對接關聯，在文件編號或修訂歷史上進行銜接，確保文件具有歷史追蹤或傳承性。

文件系統編制的原則是“誰使用，誰起草”。編制GMP 文件時，對于法規條款規定很具體的內容，建議直接照搬法規條款。如4 大關鍵人員的職責，批生產記錄、批包裝記錄的內容，持續穩定性的考察方案等。為規范文件體系的管理，增加指導性和可操作性，新版GMP 分門別類地對主要文件(如質量標準、生產工藝規程、批生產和批包裝記錄等)的編寫、復制以及發放提出了具體要求，建議企業直接遵循法規要求去做。各類操作SOP，建議寫完后，由使用人或使用崗位試運行，經多次修改形成終稿。文件一定要有可操作性、可追溯性、可控制性，杜絕批準的文件與實際執行不一致的現象。

筆者認為，質量部門應承擔質量管理體系受控的職責，所有通過審核批準的執行文件均應處于受控使用狀態。對GMP 軟件系統，最好設專人、專電腦進行修改和調整。提前確定好文件格式和文件編號。文件編號要與文件名稱一一對應，要設專人復制、下發受控的GMP文件和記錄。GMP 軟件系統要設專人負責，以確保全公司所有文件格式一致，文件數量和下發受控得到保障。所有與GMP 有關的記錄、表格、狀態標識、卡、憑證等均經質量部審核并確定為現行版后，再由QA 復印或送外印刷后受控發放，以確保版本號的統一以及文件的最終受控。每批產品的原版空白批生產記錄和批檢驗記錄，應由QA 打印上批號后計數受控發放。

新版GMP 更加重視質量系統建設

質量系統主要包括質量保證系統和質量控制系統，即QA 和QC。質量保證系統（QA）主要負責GMP 質量體系的建立、執行和維護，如負責監督生產中各種重大偏差的調查、解決、批準；批準對產品質量可能造成影響的各種變更；組織和審核驗證文件；會同有關部門（采購部、生產部等）對主要物料供應商質量體系進行審查評估等。在質量風險管理、變更管理、偏差和產品年度質量分析等方面，促進企業在GMP 實施過程中持續改進，不斷提高。

新版GMP 強調質量風險，要求企業建立質量風險控制體系，在新產品開發、購置新設備、新建車間以及處理重大客戶投訴時，要強調對這些重要環節進行風險評估。GMP 認證時，檢查員非常關注質量風險管理。建議從客戶投訴、退貨、車間出現不合格品等現象入手去啟動質量風險管理。

筆者建議：對于驗證和校準工作，應設專人負責。需要校準的衡器量器等，在使用前需要校準，設專人跟蹤送檢、申請費用、繳費、取回、登記等程序。驗證工作涉及時間較長，驗證方案與報告的初步編寫、送審，組織開展驗證，驗證過程中驗證資料收集、糾偏措施的落實與追蹤，驗證過程需要操作驗證設備、登高檢測等，應設專人負責。要配備好驗證設備，如露點儀（用于檢測壓縮空氣中的水分含量）、輻射溫度計（快速檢測物體表面溫度）、電子風量罩（用于空調系統風量測定及換氣次數的計算）、塵埃粒子計數器、浮游菌采樣器等，一個企業若連驗證設備都沒有，而去空談驗證如何實施得好，這是很可笑的事情。

產品年度質量回顧報告是對產品在一年生命周期的質量情況進行全面、系統的統計和分析。回顧應是各個崗位中相關數據、不合格情況、偏差、變更、人員管理等的全部反映，所以質量回顧需要全員參與，最后由質量部門匯總、分析，編制產品年度質量回顧報告。通過回顧，將產品的相關資料進行重新梳理，查漏補缺，是一個年終產品技術總結報告。

對于質量控制系統（QC）來說，新版GMP 對質量控制負責人提出了資質要求，要求其具備足夠的管理實驗室的資質和經驗。要求實驗室的檢驗人員至少應當具有相關專業中專或高中以上學歷，并經過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核。與98 版GMP 相比，新版GMP 增加了實驗室管理機構、檢驗人員資質、文件等具體要求，細化了實驗室控制關鍵環節的具體規范，如取樣、檢驗、檢驗結果超標調查、留樣、試劑、試液、培養基和檢定菌的管理、標準品與對照品的管理等相關技術要求，還提出了對持續穩定性考察的具體要求。

筆者認為：每批成品均必須留樣，按規定保存的、用于質量追溯或調查的物料、產品樣品，用于產品穩定性考察的樣品不屬于留樣。每批藥品的留樣數量按照注冊批準的質量標準至少應當能夠確保完成兩次全檢。留樣量最好是檢驗量的3 倍，比法規要求多一倍，主要用于多次的投訴抽檢等。藥品銷售后，遇到市場抽檢、內部核查，只能靠留樣，留樣就是產品生產后的實物證據。

法規第231 條～239 條對持續穩定性考察進行了詳細說明。正常條件下，每年至少抽取1 批產品做穩定性考察；更換內包材供應商，小樣試機后做穩定性考察；工藝有變更，變更后要做穩定性考察。考察前，要編制好該批產品穩定性考察方案，明確考察目的、檢驗頻次、檢驗項目等。考察結束后，所有考察數據及結果均要存檔備查。