乳腺微小實性病灶的彈性應(yīng)變率比值分析

沈錫琳，龍春艷，盧麗萍，莫春生，王 昆，曹修淮，劉文輝

（南方醫(yī)科大學附屬南海醫(yī)院，廣東 佛山 528200）

隨著高頻彩色超聲儀在乳腺健康普查、體檢中的普及應(yīng)用，越來越多以往臨床上無法發(fā)現(xiàn)的乳腺實性病灶被檢出，這些被檢出的乳腺病灶特別是最大徑≤10 mm的微小實性病灶的良惡性鑒別極為重要。近年來應(yīng)用超聲實時組織彈性成像技術(shù)（Ultrasonography real-time tissue elastography，URTE）對乳腺病灶良惡性鑒別診斷的研究報道越來越多[1-2]。但大多采用彈性分級法來評估病灶的硬度，而采用彈性應(yīng)變率比值（Strain ratio，SR）法針對乳腺微小實性病灶的研究少有報道。本研究以病理診斷為金標準，采用SR法探討SR對鑒別乳腺微小實性病灶良惡性的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2009年4月—2013年4月因健康體檢或乳房疼痛、乳腺包塊、乳頭溢液、溢血等于我院行常規(guī)二維超聲檢查者，165例共184個微小乳腺實性病灶納入本研究。患者均為女性，平均年齡（39.8±7.4）歲（13～78歲）。病灶（最大徑）縱、橫及上下徑均≤10mm。病灶內(nèi)有明確無回聲區(qū)的混合性病灶、囊性無回聲病灶或病灶最大徑＞10 mm者均排除在本研究范圍之外。所有病例經(jīng)麥默通微創(chuàng)旋切或手術(shù)切除完整清除病灶；或在超聲引導下穿刺病灶組織活檢，所獲取病灶標本符合病理組織切片檢查要求。

1.2 儀器與方法

使用百勝-MyLab90型彩色多普勒超聲診斷儀（Esaote公司，意大利），實時線陣寬頻探頭，探頭頻率7.5～13.0 MHz，中心頻率10.0 MHz。配備URTE技術(shù)及SR定量分析軟件。儀器預(yù)設(shè)為乳腺檢查條件。患者平臥位，當病灶位于乳腺外側(cè)象限邊緣部時為避免探頭振動時可能產(chǎn)生側(cè)滑及移位，采取向正常側(cè)側(cè)臥位。在高頻二維超聲檢出乳腺病灶后，切換到實時雙幅彈性成像模式，同時顯示實時彈性圖和二維灰階圖像。彈性圖像取樣框兩側(cè)大于病灶周邊5 mm以上，上界包括乳腺皮下脂肪組織，下界包括部分胸肌組織。手持探頭盡量垂直于病灶部位胸壁的切線方向，垂直作微小、中等勻速上下振動，盡量使外加壓力強度一致、振幅相同及振動頻率均等。當儀器顯示屏上彈性壓力標示控制在4～5級變綠色并保持5 s以上，凍結(jié)、回放圖像截圖。啟動SR定量分析軟件，分別勾畫出病灶組織區(qū)與對照感興趣區(qū)（Region of interest，ROI）。儀器自動分析計算 SR。所有病灶均進行至少兩個切面（水平切面，矢狀切面）彈性成像檢查，取不同切面的最大值作為該病灶的SR。病灶位于乳頭周圍或乳腺組織邊緣部時，為使切面內(nèi)病灶兩側(cè)有可參照的乳腺組織，可選擇不同角度的切面。所有病例均由操作熟練的醫(yī)師在同一臺百勝-MyLab90儀器、設(shè)置相同的條件下完成，自動儲存圖像并記錄SR資料。

1.3 對照組織選取標準

對照ROI選取與病灶同深度、同層次，大小、形態(tài)相似的相鄰乳腺組織作為對照。但對照ROI內(nèi)不包括乳腺其他實性、混合性病灶、鈣化灶、囊性無回聲區(qū)，以及乳腺皮膚、胸壁肌肉組織和隆胸病例的填充物。

1.4 統(tǒng)計學分析

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。SR等定量資料用表示。利用不同SR界點的改變，獲得多對病灶良惡性鑒別的敏感性（Sensitivity，Se）、特異性（Specificity，Sp）而構(gòu)建受試者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（Area under the ROC curve，AUC）、標準誤、95%可信區(qū)間。AUC≤0.5表示無診斷價值；AUC＞0.5～0.7表示診斷準確性較差；AUC＞0.7～0.9表示診斷準確性較好；AUC＞0.9表示診斷準確性高。最佳診斷臨界值選擇：根據(jù)ROC曲線的移動界點坐標，選擇曲線上盡量靠近左上方約登指數(shù)（Youden index，YI）最高，Se與Sp之和最大，誤診率與漏診率之和最小的切點值作為SR最佳診斷臨界值。以病理檢查結(jié)果為金標準，分析SR診斷臨界值鑒別診斷乳腺微小實性病灶良惡性的準確性。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料與病灶的SR

165例184個乳腺微小實性病灶的最大徑平均值為（6.62±1.92）mm（3.5～10.0 mm）。良性病灶 95 例114個，其中同一病例有2個病灶者（位于一側(cè)或雙側(cè)乳腺）共13例26個病灶；3個病灶者3例9個病灶。惡性70例70個病灶。經(jīng)麥默通微創(chuàng)旋切92例111個病灶，占60.3%（111/184）；手術(shù)切除56例56個病灶，占30.4%（56/184）；超聲引導穿刺活檢17例17個病灶，占9.3%（17/184）。所獲病灶標本均符合病理組織切片檢查要求。以病理診斷為標準，114個良性病灶的SR值0.98～3.19，平均值為1.81±0.334；70個惡性病灶的SR值1.87～6.81，平均值為2.92±0.753。良、惡性病灶組間SR比較差異具有統(tǒng)計學意義（t=2.352，P＜0.05）（圖1，2）。

2.2 乳腺微小病灶SR的ROC曲線及SR診斷臨界值

圖1 左側(cè)乳腺6.4mm×8.5mm微小實性病灶，SR為4.19。病理：浸潤性乳腺導管癌。Figure 1. On the left breast 6.4 mm×8.5 mm of solid micro-lesions.SR 4.19.Pathology:invasive ductal carcinoma.

圖2 右側(cè)乳腺4.5 mm×5 mm微小實性病灶，SR為1.78，病理：乳腺纖維腺瘤并鈣化。Figure 2.On the right breast 4.5 mm×5 mm of solid micro-lesions.SR 1.78.Pathology:fibroadenoma.

圖3 乳腺微小病灶SR的ROC曲線。Figure 3.ROC curve elastic SR of the small breast lesions.

根據(jù)本組良惡性病灶所有可能的SR作為界點，計算對病灶良惡性鑒別的Se和Sp。以Se為縱坐標，1－Sp為橫坐標作ROC曲線圖（圖3）。曲線的上升段陡直，AUC為0.891，面積標準誤為0.023。面積的95%可信區(qū)間為0.846～0.935，不包括0.5，P=0.000，差異具有顯著統(tǒng)計學意義。說明SR用于乳腺微小病灶良惡性的鑒別診斷準確性較高，SR值越高病灶為惡性的可能性越大。

通過ROC曲線的移動坐標診斷界點統(tǒng)計，本組乳腺微小病灶良惡性診斷的Se與Sp之和最大（1.586）及誤診率與漏診率之和最小（0.414）時，SR診斷臨界值為2.165。其對應(yīng)的Se 81.4%（57/70），Sp 77.2%（88/114），準確性 78.8%（145/184）。診斷試驗真實性綜合指標YI為最高臨界點（0.586）。

采用2.165作為SR診斷臨界值，本組乳腺微小良性病灶的誤診率（假陽性率）為22.81%（26/114）；惡性病灶的漏診率（假陰性率）為18.57%（13/70）。良惡性病灶SR見表1。

表1 SR診斷乳腺微小良惡性病灶的價值（個）

2.3 病灶的病理類型與SR診斷臨界值

本組70個乳腺惡性微小病灶中，SR＜2.165的病灶13個（18.6%，13/70），包括浸潤性乳頭狀癌3個和浸潤性導管癌1個，病理報告浸潤性導管癌與3個浸潤性乳頭狀癌中2個只有微浸潤（圖4）。惡性微小病灶的病理分型與SR診斷臨界值的關(guān)系見表2。

114個乳腺良性微小病灶中，26個SR≥2.165（22.8%，26/114），包括6個乳腺纖維瘤，其中3個伴較明顯鈣化斑；9個乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤中7個伴上皮增生（圖5）；5個乳腺纖維囊性病均伴有慢性炎性浸潤灶。良性微小病灶的病理分型與SR診斷臨界值的關(guān)系見表3。

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。早期檢出乳腺病灶特別是微小病灶并準確鑒別其良、惡性一直是臨床研究的重要內(nèi)容。研究表明[3-5]乳腺惡性腫瘤血供豐富，血管迂曲不規(guī)則、形成網(wǎng)絡(luò)狀血管結(jié)構(gòu)，血流速度高。良性腫瘤血管結(jié)構(gòu)少，呈點狀、斷續(xù)細線狀，血流速度低。目前高分辨率的B-US、CDFI能提供乳腺較大病灶的二維形態(tài)及血流信息；對乳腺實性較大病灶的良、惡性鑒別具有良好的準確性[2-3]。常規(guī)超聲對于≤10 mm的乳腺微小病變的良惡性鑒別尤為困難[6]，特別是5 mm左右的細微病灶，因病灶細小，腫瘤組織尚局限于病灶內(nèi)部部分區(qū)域或尚未突破基底膜向周圍組織浸潤或僅有很小范圍的浸潤。病灶無二維灰階形態(tài)、回聲改變。絕大部分微小病灶不能檢測出明顯的血流信號，即使部分病灶內(nèi)顯示血流信號也很難進行準確的頻譜測量分析，因此CDFI對其良惡性鑒別也存在一定的難度[7]。

表2 惡性病灶病理類型與SR診斷臨界值（個）

圖4 右側(cè)乳腺5.5 mm×6 mm微小實性病灶，SR為1.74，病理：乳腺浸潤性導管癌（微浸潤）。Figure 4. 5.5 mm×6 mm solid micro-lesion in the right breast.SR was 1.74.Pathology:invasive ductal carcinoma.

圖5 左側(cè)乳腺4 mm×5mm實性微小病灶，SR為2.58。病理：乳腺纖維囊性病伴非典型增生。Figure 5. 4 mm×5 mm solid micro-lesion in the left breast,SR was 2.58.Pathology:atypical proliferative fibrocystic change.

表3 良性病灶的病理類型與SR診斷臨界值（個）

URTE主要利用病變組織與正常組織間彈性系數(shù)的差別來顯示病灶的硬度信息。根據(jù)URTE改良5分法標準[8-9]鑒別診斷乳腺腫塊良惡性已經(jīng)得到臨床的廣泛認同，但易受操作者主觀因素的影響。而SR 法是通過 SR（SR=SR周圍乳腺組織/SR病灶組織）間接反映病灶的相對硬度。通過儀器內(nèi)置軟件自動計算周圍乳腺組織與病灶組織應(yīng)變率的比值，可以避免彈性評分法在圖像分析過程中人為知覺誤差、運動偽像及選擇偏倚[10]，較為客觀地評價乳腺腫物的硬度。研究表明對比參照ROI的大小、形態(tài)及深度對SR影響明顯[11]。SR除與病灶本身的硬度相關(guān)外，還與對照ROI的組織選取直接相關(guān)。對比參照ROI內(nèi)乳腺纖維囊性病等基礎(chǔ)病變是否存在及其病變程度的不一致；不同年齡段乳腺腺體的致密度及脂肪組織含量不同，都將影響SR值。有學者建議用乳腺的正常脂肪組織作為對照組織。雖然單一的乳腺脂肪組織是較理想的對照組織，但亞洲女性的乳腺普遍偏小、脂肪組織少。對于可能處在從乳腺皮下到貼近胸壁肌層等不同位置的病灶而言，在臨床實際操作中很難獲取與病灶大小相當、深度相同的脂肪組織作為對照ROI。Samani等[12]體外研究表明乳腺腺體組織的硬度為（3.25±0.61）kPa；乳腺脂肪組織的硬度為（3.24±0.91）kPa，二者硬度非常接近。因此本研究采用與病灶相鄰?fù)疃鹊娜橄俳M織作為對照ROI組織進行SR分析[11]。

以病理檢查結(jié)果為金標準，乳腺微小實性良性病灶組SR均值（1.81±0.334）；惡性病灶組SR均值（2.92±0.753），良、惡性乳腺病灶組間差異比較具有統(tǒng)計學意義（t=2.352，P＜0.05）。惡性病灶的 SR平均值大于良性，說明整體上惡性病灶的硬度大于良性病灶。乳腺良、惡性病灶病理組織結(jié)構(gòu)類型多樣，良惡性病灶之間的硬度存在部分交叉重疊。Htmgermann等[13]指出乳頭狀瘤內(nèi)或瘤周邊常出現(xiàn)不典型增生和導管癌，而不典型增生為乳腺癌的癌前病變，且具有惡性特性[14]，質(zhì)地較硬，SR偏高。本組良性病灶的SR均值與Zhi等[15]研究報道相近（1.81±0.334 vs.1.83±1.22），但惡性病灶的 SR 值（2.92±0.753 vs.8.38±7.65）及 SR 診斷臨界值（2.165 vs.3.05）差異較大。可能因為：①本組病例病灶細小，計算的是二維顯示病灶的整體SR值。而對于大病灶而言，受探頭檢查區(qū)域的限制，部分大病灶只能人為選取病灶局部部分區(qū)域進行分析，計算出的SR可能高于病灶整體的實際值。②惡性病例的構(gòu)成差異：浸潤性導管癌是乳腺最常見的惡性腫瘤，約占70%。本組浸潤性導管癌占58.6%（41/70），單純非浸潤性癌（小葉原位癌、導管原位癌）及微浸潤癌約占10%（7/70）。浸潤性乳腺癌因癌細胞突破乳腺導管或小葉腺泡基底膜侵入間質(zhì)，特別是浸潤范圍較大的病灶，其SR值較微小浸潤的病灶高。③可能與不同品牌儀器的設(shè)置、應(yīng)用軟件等有關(guān)。文獻報道[4]應(yīng)用彈性成像技術(shù)診斷惡性乳腺微小腫塊的Se、Sp和準確性分別達到84.00%、96.77%及93.10%。本組良惡性病灶鑒別診斷的Se、Sp和準確性（81.4%、77.2%和78.8%）相對較低，可能與本組病灶只單一選取SR進行分析，排除了操作者在彈性評分法中主觀上綜合二維或彩色多普勒等信息而影響彈性評分的可能[10]。

本組114個乳腺良性微小病灶中，26個（22.8%，26/114）病灶 SR≥2.165，其中 6個乳腺纖維瘤病灶中3個有明顯鈣化斑；9個乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤病灶中7個伴有上皮增生或不典型增生；5個乳腺纖維囊性病均伴有慢性炎性浸潤灶；腺管上皮非典型增生病灶5個及炎性肉芽腫1個。乳腺纖維腺瘤病灶伴有鈣化、硬化性腺病、導管上皮增生，乳頭狀瘤伴有不典型增生及乳腺腺管上皮非典型增生伴鈣化等惡變傾向[14]的良性病灶。可能因病灶具有惡性特性、質(zhì)地較硬的病理基礎(chǔ)及病灶伴有鈣化、機化等使病灶的硬度增加。在乳腺纖維囊性病的基礎(chǔ)上，因慢性炎癥壞死機化、纖維組織增多，增生病灶與周圍組織粘連等可能導致病灶的整體硬度相應(yīng)增加，SR升高。

乳腺較大惡性腫瘤的SR值除與病灶的病理組織結(jié)構(gòu)直接相關(guān)外，還因腫瘤病灶浸潤范圍大，邊緣與周圍組織粘連，活動度差；病灶常伴有鈣化、出血機化等而表現(xiàn)為較高的硬度[16]。對于乳腺微小惡性病灶特別是原位癌、乳腺導管內(nèi)癌及乳頭狀癌，癌灶微小與乳腺腺病組織混雜存在，病灶無浸潤（原位癌）或浸潤范圍微小（微浸潤），病灶多局限于乳腺導管內(nèi)，多無鈣化、出血機化，無周邊浸潤、粘連等是導致病灶的整體硬度小、SR相對較低的可能原因。本組 81.4%（57/70）的惡性病灶 SR≥2.165；而 18.6%（13/70）的惡性病灶SR＜2.165，其中有原位癌4個，乳頭狀癌2個，導管內(nèi)癌2個。浸潤性乳頭狀癌3個中2個只有微浸潤；1個浸潤性導管癌也僅有微浸潤。

臨床上微小乳腺良性病灶的治療，即使是纖維腺瘤病灶內(nèi)伴有鈣化、硬化性腺病、導管上皮增生，乳頭狀瘤伴有不典型增生及乳腺腺管上皮非典型增生伴鈣化等惡變傾向的病灶，采用手術(shù)單純病灶完整切除即能完全達到治愈目的[17]。手術(shù)治療的危害小、風險低、費用低廉。對于部分微小乳腺惡性病例如單純非浸潤性癌（0期、原位癌）和微浸潤的乳頭狀癌，單純完整切除即能達到局部病灶手術(shù)治療目的，對病人的療效好、危害小、損傷小，除可挽救病者的生命還能提高生存質(zhì)量。而對于微小乳腺惡性病灶漏診為良性病灶，可能造成治療延誤，喪失最佳治療時期，對病者危害極大、甚至危及生命。后期治療費用高昂、損傷大。因此，在乳腺微小實性病灶良惡性鑒別診斷上，應(yīng)重點考慮提高診斷Se。較低的SR診斷臨界值，可以降低假陰性率（漏診率）減少惡性病灶的漏診，對臨床尤為重要。

綜上所述，筆者認為SR可以反映乳腺微小病灶的整體硬度信息。SR診斷臨界值（2.165）是一項相對較客觀、可靠的量化指標，有助于乳腺微小病灶的良惡性鑒別診斷。采用URTE的SR法結(jié)合常規(guī)二維灰階超聲和彩色多普勒能提高乳腺微小病灶良惡性鑒別診斷的準確性。

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