應用經顱多普勒探討阿爾茨海默病腦血流量的研究

陳雅靜 ，程 焱 ，張 楠

（1.天津醫科大學研究生院，天津300070；2.天津醫科大學總醫院神經內科，天津300052）

阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是一種漸進性的中樞神經系統退行性變性疾病。AD的發病機制學說很多，至今未能完全了解。通常認為β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的老年斑（SP）和過度磷酸化的tau蛋白異常纏結形成的神經元纖維纏結是AD的兩大特征性病理標志，在診斷和治療中有著重要的意義。也有學者從氧化應激等方面提出學說等[1]，但是沒有一種學說能完整的解釋AD。人腦新陳代謝旺盛，血流供應非常豐富，占全身供血量的20%左右[2]。近年來，血管因素在AD中的作用越來越為人們所關注。癡呆最常見的類型即為AD和血管性癡呆，越來越多的學者開始關注血管性癡呆和AD的關系[3-4]，有些學者甚至把AD看做血管性疾病[5]。本文旨在通過經顱多普勒（TCD）檢查了解AD病人的血流供應情況及血管因素在AD病人癥狀中的作用和地位，為指導治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究經過天津醫科大學總醫院倫理委員會批準。連續收集2012年3月-10月在我院神經內科記憶障礙門診就診的病人及來我院進行健康查體的健康老年人。

1.1.1 AD病人組

1.1.1.1 納入標準：（1）年齡45～80歲，性別不限。（2）癡呆診斷符合美國《精神疾病診斷和統計手冊》第4版（DSM-IV）的診斷標準[6]；阿爾茨海默病診斷符合美國神經病學、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關疾病學會（NINCDS-ADRDA）中可能或很可能AD診斷標準[7]。（3）簡易智能狀態檢查表（MMSE）量表評分3～24分。（4）Hachinski缺血評分≤4分。（5）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分≤17分。（6）自愿參加本研究，并在知情同意書上簽字。

1.1.1.2 排除標準：（1）行頭核磁共振（MRI）檢查，有嚴重的白質稀疏和2個以上的白質梗塞及丘腦、額葉、頂葉及顳葉等與認知障礙相關部位的梗塞。（2）通過病史及相關檢查排除額顳葉癡呆、路易體癡呆、帕金森癡呆患者、Pick病及血管性癡呆、正常壓力腦積水、顱內占位性病變、維生素B12缺乏、甲狀腺功能低下及神經梅毒等所致癡呆病人。（3）存在嚴重的心血管、肺、肝、腎和造血系統等疾病者。（4）癲癇患者。（5）長期嗜酒、吸毒、服用精神性藥物所致無法正確評價認知功能者。（6）存在意識障礙或聽力及矯正視力障礙無法配合檢查者。

1.1.2 健康對照組 健康對照組50人均來自在我院體檢的健康老年人，均無心腦血管及其他系統嚴重疾病史，初步篩查無癡呆癥狀，無癡呆家族史，視力、聽力可配合檢查。自愿參加本研究，并在知情同意書上簽字。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 記錄AD組及對照組老年人的性別、年齡、身高、體質量、教育程度等一般資料。

1.2.2 實驗室及相關檢查 所有AD組及對照組檢驗肝腎功能、血常規、血糖、甲狀腺功能、尿常規，并做心電圖檢查，以排除常見內科疾病，排除甲狀腺功能對認知狀態的影響[8]。

1.2.3 神經心理學量表檢查 所有研究對象進行MMSE 及 ADAS-cog（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale）量表評估基本認知能力。將AD組患者按MMSE成績分為重度組（3≤MMSE≤15）30人，輕度組（16≤MMSE≤24）21人，比較兩者TCD結果。

1.2.4 經顱多普勒超聲檢查 所有AD組及對照組在我院TCD室檢測，室內環境安靜、溫暖。儀器采用德力凱公司EMS9型經顱多普勒血流儀，探頭頻率2HMz，病人采取仰臥位或頭低位經雙側顳窗枕窗分別探測大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈、雙側椎動脈及基底動脈，獲得其血流方向、血流速度（Vm）、脈動指數（PI）等參數。

1.3 統計學分析 對原始數據建立數據庫，錄入SPSS17.0軟件進行統計分析，計量單位用表示，2個樣本計數資料之間的比較采用t檢驗，計量資料之間的比較采用χ2檢驗，以P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

表1 AD組和對照組一般情況及MMSE、ADAS-cog成績比較Tab 1 Generalconditionsand MMSE score,ADAS-cog score in research subjects

表1 AD組和對照組一般情況及MMSE、ADAS-cog成績比較Tab 1 Generalconditionsand MMSE score,ADAS-cog score in research subjects

組別 n 性別（男/女，例） 年齡/歲 教育程度/年 收縮壓/mmHg 舒張壓/mmHg MMSE/分 ADAS-cog/分AD 組 51 22/29 67.06±6.7 9.47±5.2 131.00± 6.3 80.00±9.5 17.50±4.1 21.92±10.06對照組 50 21/29 68.80±1.9 9.40±5.7 131.00±15.1 80.00±7.7 27.30±0.8 7.90± 3.80 P-0.77 0.69 0.94 0.89 0.76 0.00 0.00

表2 AD組和對照組前循環Vm和PI比較Tab 2 Comparison betweenmean flow velocitiesand pulse index in anterior circulation of research subject

表2 AD組和對照組前循環Vm和PI比較Tab 2 Comparison betweenmean flow velocitiesand pulse index in anterior circulation of research subject

LMCA：左側大腦中動脈；RMCA：右側大腦中動脈；LACA：左側大腦前動脈；RACA：右側大腦前動脈

組別 n LMCA Vm/(cm/s) LMCA PI RMCA Vm/(cm/s) RMCA PI LACAVm/(cm/s) LACAPI RACA Vm/(cm/s) RACA PI AD 組 51 34.05±12.10 1.17±0.40 34.75±10.40 1.14±0.50 30.26±17.40 1.33±0.50 28.80±12.20 1.30±0.40對照組 50 54.29±11.30 0.74±0.30 54.47± 9.90 0.81±0.33 42.95±10.50 0.92±0.40 37.73±10.26 1.04±0.30 P- 0.00 0.00 0.00 0.04 0.01 0.01 0.04 0.04

2.1 研究對象一般情況及量表結果 兩組性別、年齡、教育年限、收縮壓、舒張壓比較沒有明顯差異（P>0.05），MMSE、ADAS-cog成績比較有明顯差異（P<0.01）。見表 1。

2.2 TCD檢查結果 AD組1例病人右眼動脈（ROA）血流反向，余病人所測血管均未見異常血流方向，血流方向異常率為2.6%，血流減少異常率為88%（45/51）。對照組血流減少異常率為10%（5/50）。

AD組病人前循環系統，即頸內動脈系統4根血管全部MFV低于對照組（表2）。后循環系統，即椎-基底動脈系統5根血管，有2根血管（右側椎動脈、基底動脈）MFV相對對照組高（表3）。

2.3 AD患者亞組分析 將AD患者以MMSE評分分為輕度組21例和重度組30例，所有血管平均Vm與平均PI相比較，重度組平均Vm比輕度組明顯降低（P=0.02），平均 PI值明顯增高（P=0.00）（表 4）。

表3 AD組和對照組后循環Vm和PI比較Tab 3 Comparison betweenmean flow velocitiesand pulse index in posterior circulation of research sub jects

表3 AD組和對照組后循環Vm和PI比較Tab 3 Comparison betweenmean flow velocitiesand pulse index in posterior circulation of research sub jects

LPCA：左側大腦后動脈；RPCA：后側大腦后動脈；LVA：左側椎動脈；RVA：右側椎動脈；BA：基底動脈

組別 n LPCA Vm/(cm/s)LPCA PI RPCA Vm/(cm/s)RPCA PI LVA Vm/(cm/s)LVA PI RVA Vm/(cm/s)RVA PI BA Vm/(cm/s)BA PI AD 組 51 24.67±11.10 1.30±0.50 25.40±8.10 1.18±0.30 23.00±9.70 1.12±0.50 23.52±9.10 1.17±0.50 27.82±11.00 1.03±0.40對照組 50 33.08± 8.18 0.95±0.40 32.16±4.50 1.06±0.29 25.42±7.80 1.02±0.20 22.28±7.17 1.03±0.33 26.70±08.00 0.92±0.31 P - 0.02 0.04 0.01 0.30 0.34 0.09 0.54 0.18 0.68 0.21

表4 AD病人輕度組和重度組TCD結果比較Tab 4 Com parison between m ildly impaired group and severely im paired group of AD patients

表4 AD病人輕度組和重度組TCD結果比較Tab 4 Com parison between m ildly impaired group and severely im paired group of AD patients

分組n平均Vm/（cm/s）平均PI輕度組 21 32.56±8.53 0.95±0.11重度組 30 24.32±6.25 1.30±0.16 P-0.02 0.00

3 討論

AD和血管病都好發于老年人，隨著年齡增加發病率都有上升的趨勢。同時，腦血管病的危險因素，如超重、糖尿病、吸煙等同時也是AD的危險因素[9，11]。戈改真等[10]采用抽樣方法對北京社區的1 716名老年人進行共病情況的調查，結果顯示：患有高血壓、心臟病等血管疾病的老年人群中輕度認知障礙的發病率明顯升高。而Jacobson等[11]對1 000余名糖尿病患者進行了長達18年的隨訪，認為微血管因素為認知障礙的獨立危險因素。James等[12]對804名癡呆患者進行了長期的隨訪和最后的尸檢（其中87%的病人有尸檢資料），發現在高齡（≥90歲）的阿爾茨海默病人中AD特征性病理的存在和癡呆癥狀的相關性明顯減弱。研究還發現，存在AD病理、梗塞病理及路易體癡呆病理的患者中都存在癡呆癥狀，但是只有AD患者的癥狀與年齡密切相關。而AD的最重要的危險因素為年齡[13]。這說明隨著年齡的增長，阿爾茨海默的特征性病理在癥狀中的作用逐漸弱化，而高齡也是血管病變不可逆的危險因素。不可否認，阿爾茨海默病和腦血管病變之間存在著相互聯系。本研究發現AD組平均Vm低于對照組，說明阿爾茨海默病人普遍存在血流量不足，與文獻報道一致[14]。PI高于對照組，說明阿爾茨海默病人的血管硬化，血流阻力大的情況相比健康老年人明顯。

病理學研究顯示，阿爾茨海默病主要累及額葉、顳葉、頂葉[15]，而與認知功能密切相關的這些腦葉主要由頸內動脈系統供應[2]。本研究中AD組前循環（頸內動脈系統）所有血管Vm低于對照組，而PI高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），提示病例組前循環血管Vm相對緩慢而動脈硬化相對嚴重。而病例組后循環（椎基底動脈系統）只有2根血管（雙側大腦后動脈）Vm低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），甚至有2根血管Vm高于對照組（右側椎動脈基底動脈）。病例組后循環血管PI均高于對照組，但只有1根血管（左側大腦后動脈）差異有統計學意義。說明病例組與對照組的血流供應差異以前循環為著。

對于腦血管因素在AD中的作用方式及地位，很多學者進行了研究。有觀點認為是腦血流量降低和Aβ沉積共同作用，導致認知障礙的形成。賈建平等[16]使用TCD結合正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography,PET）對 20例 AD患者進行研究，發現雙側大腦中動脈血流速度的不對稱與認知障礙不對稱性相符。研究認為AD病人早期階段已經發生了代謝和血流變化，血流速度的減低是由于代謝的減低而引起的。也有觀點認為血流量降低為始動因素。有學者對AD模型鼠進行研究，認為血流量不足會促進海馬結構的Aβ沉積，使細胞凋亡，異常磷酸化tau蛋白表達增加而加劇認知功能的惡化，并推測血流量降低引起炎癥反應，作用于海馬結構[17]。De la Torre等[18]對轉基因小鼠進行研究，認為神經元的能量代謝障礙在Aβ沉積之前已經存在。而van Groen等[19]對大鼠進行研究，發現大鼠大腦中動脈閉塞后在同側丘腦形成了Aβ斑，從而進一步證明了腦缺血可以導致AD的經典病理學表現的形成。本研究AD輕度組的平均Vm高于重度組，說明腦血流量和認知功能相關，但無從論證腦功能下降與血流量降低何為始動因素。而輕度組平均PI低于中重度組，說明重度組血管柔韌性差更為嚴重，用腦功能下降為血流量降低的始動因素假說無法解釋，考慮更支持血流量降低為認知障礙始動因素的學說。

盡管如此，AD的眾多致病因素，如高齡、存在致病基因等，都是無法人為改變和延緩的。但是，血管因素卻可以在一定程度上調控，而有望延緩甚至逆轉其對AD發病率和病情進展的影響。本研究證明了阿爾茨海默病的認知狀況和日常生活能力的保留程度確實與腦血流供應有著密切的聯系。但本研究還存在很多的局限性，樣本數目較少，且尚無法解釋腦血流改變是導致AD認知功能障礙的原因之一還是AD認知功能下降的繼發改變，今后要擴大樣本，對AD患者進行前瞻性研究，作出更為合理的解釋。

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