奧沙利鉑聯合卡培他濱治療晚期大腸癌臨床療效分析

李紅

奧沙利鉑聯合卡培他濱治療晚期大腸癌臨床療效分析

李紅

目的分析奧沙利鉑聯合卡培他濱治療晚期大腸癌的臨床療效。方法將我院內一科2008年10月至2012年10月診治的48例晚期大腸癌患者分成觀察組和對照組(各24例)，觀察組給予奧沙利鉑聯合卡培他濱化療，對照組給予順鉑聯合5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣化療，均完成兩個周期后進行療效對比分析。結果觀察組總有效15例(62.5%)，對照組總有效9例(37.5%)。所有患者在治療中均未出現嚴重不良反應。結論奧沙利鉑聯合卡培他濱治療晚期大腸癌有較好療效，值得臨床廣泛應用。

晚期大腸癌；奧沙利鉑；卡培他濱；5-氟尿嘧啶；化療

大腸癌包括結腸癌與直腸癌(colorectal carcinoma，CRC)，是常見的惡性腫瘤，位于全世界常見惡性腫瘤的第3位[1]，在我國其發病率位于全部惡性腫瘤的第4位，發病率上升迅速[2]。約1/4 患者在確診時已屬晚期，無法行根治性手術切除，化療是晚期大腸癌綜合治療的主要手段之一，以期獲得姑息療效，因此選擇一個有效低毒的化療方案對這些晚期大腸癌患者尤為重要。目前由于化療藥物不斷增多,選擇合適的化療藥物是治療的關鍵。隨著奧沙利鉑和卡培他濱應用于臨床，晚期大腸癌的化療療效有了較大改觀。我院內一科2008年10月至2012年10月應用奧沙利鉑聯合卡培他濱治療48例晚期大腸癌，臨床取得較好近期療效。現總結報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本組48例晚期大腸癌患者中,結腸癌30例、直腸癌18例；男32例，女16例，男女之比為2 ∶1；年齡39～82(平均65.2)歲；病程6個月至18個月。所有病例均經內鏡活檢病理診斷證實。病理類型和分化程度按WHO標準，其中腺癌為36例，粘液腺癌為12例；腫瘤分期按Duke’s 分期，其中C期27例、D期21例，淋巴結轉移27例，肝轉移10例，骨轉移6例，肺轉移4例，多發轉移1例。所有患者KPS評分≥60分，ECOG評分0～2分，近1個月內未進行抗腫瘤治療，預計生存期>3個月；有明確的可測量病灶，可經CT或B超、結腸鏡等檢測病灶大小；化療前血常規、肝腎功能、心電圖均無明顯異常，無化療禁忌證。

1.2方法

1.2.1分組 將48例晚期大腸癌患者分為兩組：觀察組和對照組各24例，兩組患者年齡、性別、病程、病理組織學分型等一般資料相比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2.2治療方法 所有患者化療前均行血常規、肝腎功能、心電圖檢查,簽署知情同意書。觀察組給予：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2～4 h,第1天，每3周重復1次,卡培他濱2500 mg/(m2·d),分2次吞服,早、晚飯后30 min各1次,連用2周,停藥1周。3周為1個周期，完成2個周期后評價療效。對照組給予：順鉑20 mg/m2靜脈滴注，第1～5天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1～5天, 在5-氟尿嘧啶之前；5-氟尿嘧啶2400 mg/m2微量泵24 h持續泵入共46 h。患者化療前均常規給予奧美拉唑、地塞米松、苯海拉明等對癥支持治療預防惡心嘔吐等消化道不良反應發生。化療過程中均給予5-羥色胺受體阻滯劑格拉司瓊及口服甲地孕酮片等以防止化療引起的惡心、嘔吐、食欲減退等。化療期間每周復查血常規1～2次,每周期復查心電圖1次, 每周期后復查肝腎功能1次, 出現3～4度骨髓抑制, 應用粒細胞集落刺激因子治療。

1.3療效評定標準[3]按照世界衛生組織(WHO)制定《中國常見惡性腫瘤診治規范》評價臨床療效：①完全緩解(CR)：臨床癥狀、體征消失，腫瘤完全消失達4周以上，且未出現新病灶。②部分緩解(PR)：病情部分緩解，腫瘤消退≥50%達4周，且未出現新病灶。③無變化(SD)：病情穩定，腫瘤消退<50%。④進展(PD)：病情惡化，腫瘤增大≥25%或出現新病灶。總有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%。不良反應按美國癌癥研究所化療毒性分級標準(CTC)可以分為0～Ⅳ級。神經毒性反應按注射用奧沙利鉑專用神經毒副反應分級法評定：1級為短時的感覺異常或遲鈍，下一周期前完全消失；2級為感覺異常或遲鈍持續存在于2個周期間歇期；3級為感覺異常或遲鈍導致功能障礙。

2 結果

2.1近期療效(表1) 本組所有患者均按計劃完成2個周期以上的化療，均可評價療效。兩組進行比較, 觀察組總有效率為62.5%, 對照組總有效率為37.5%,觀察組明顯高于對照組, 差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組近期療效比較(例, %)

2.2不良反應 本組所有患者均未出現嚴重不良反應。

3 討論

大腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，包括結腸癌和直腸癌，它的發生是一個多因素、多步驟的過程，是由很多因素相互作用的結果。由于種種原因致該病很難做到早發現、早診早治，約1/4 患者在確診時已屬晚期，給治療帶來困難。因此,化療已成為晚期大腸癌綜合治療中必不可少的重要手段, 在消化道腫瘤中較為敏感, 目前主要采用靜脈聯合化療從而達到姑息治療目的，采取有效的化療方法控制腫瘤生長,延緩腫瘤原有病灶擴散和復發，提高患者生活質量和延長生存期是化療的主要目的。

奧沙利鉑(L-OHP)化學名為左旋反式二氨環已烷草酸鉑，是繼順鉑(DDP)和卡鉑(CBP)之后的第3代鉑類抗癌藥物, 是細胞周期非特異性藥物,其藥理學特性和其他鉑類藥物相似, 均以DNA為靶作用點,具有很強的抗腫瘤活性, 與DDP和CBP不同的是L-OHP結構上含有1，2-二氨環乙烷(DACH)的基團取代了DDP上的NH4基團，而DACH-Pt比NH4-Pt對DNA 抑制作用更強，并且既沒有第一代DDP的腎毒性，也沒有第二代CBP的骨髓抑制作用，與DDP無交叉耐藥。通過產生烷化結合物,作用于DNA,形成鏈內和鏈間交聯, 可阻斷DNA的復制與轉錄,可在15 s內完成全部DNA的結合[4]，并激活信號傳導通路引起細胞凋亡,其損傷DNA的能力較順鉑快且強。奧沙利鉑水溶性是DDP的8倍，雖然作用靶點也是DNA，但其抑制DNA作用更強，與DNA結合速率比順鉑快10倍以上，而且結合牢固。

奧沙利鉑主要毒性為消化道癥狀,當藥物劑量增加時可出現惡心、嘔吐癥狀和外周感覺神經異常,四肢末梢反應異常、遲鈍,遇強冷刺激時可使癥狀誘發或加重[5]。因此,在進行治療時要注意藥物的毒副作用, 可明顯提高患者化療后KPS評分,有效改善患者的生存狀況,提高生活質量。對于晚期大腸癌的治療,奧沙利鉑是最有效、安全的化療藥物,值得在臨床中推廣使用。在化療過程中, 患者服用甲地孕酮, 可以明顯改善腫瘤化療患者的生活質量。奧沙利鉑需用葡萄糖溶液配制,不可用生理鹽水配制, 在用藥期間避免冷刺激, 低溫可致喉痙攣, 神經毒性的嚴重程度和奧沙利鉑的累積劑量有關。

體內外試驗表明, 奧沙利鉑對多種腫瘤細胞株有顯著抑制作用, 與氟尿嘧啶聯合應用有顯著協同作用。

5-FU 作為治療胃腸道惡性腫瘤治療的常用藥，單藥一線治療胃腸癌的有效率僅21%[6]。目前聯合靜脈化療已成為熱點，在消化道腫瘤方面治療新的趨勢是5-FU合用鉑類藥物[7]。5-FU為細胞周期特異性藥物, 干擾DNA的合成, 二者聯合應用有協同作用。

卡培他濱是一種對腫瘤細胞有選擇性活性的口服細胞毒性制劑, 口服后吸收迅速[8],并能以完整藥物經腸黏膜進入肝臟, 經羥基酯酶轉化為無活性中間體5-DFCR(脫氧氟胞苷),接著在肝臟和腫瘤組織胞苷脫氧酶的作用下,產生最終中間體5-DFUR,最后在腫瘤組織中經腫瘤相關血管因子胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)催化轉化為5-FU發揮抗腫瘤作用[9]。由于腫瘤組織的TP 酶濃度高于正常組織，所以腫瘤局部5-FU 藥物濃度顯著增高，因此具有一定的靶向選擇性，且不良反應相對較低。理論上，在腫瘤治療方面，卡培他濱系靶向藥物，主要有兩種優點[10]：①腫瘤選擇性激活，提高了局部藥物濃度而使抗腫瘤作用增加，減少毒性。②口服給藥，能夠模擬5-FU 持續滴注，降低常見的受影響器官的藥物濃度而使全身毒性減輕。

本組資料顯示：奧沙利鉑聯合卡培他濱治療晚期大腸癌總有效率為62.5%，明顯高于對照組，且均未發生嚴重不良反應。因此，我們認為奧沙利鉑聯合卡培他濱治療晚期大腸癌患者是安全、有效的化療方案，值得臨床推廣應用。

[1] 李立，汪曉東，舒曄，等. 四川大學華西醫院·結直腸癌手術治療指南(一). 中國普外基礎與臨床雜志，2008，15(10): 778-778.

[2] 王玉，方明治，金黑鷹. 表皮生長因子受體靶向治療結直腸癌的臨床進展.世界華人消化雜志，2010，18(17): 1804-1809.

[3] 王吉林，唐潔婷，房靜遠.Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌患者圍手術期肝臟局部化療對術后肝轉移及生存率影響的Meta 分析. 中國癌癥雜志，2010，20(8)：615.

[4] AL Batran SE, Atmaca A, Hegewisch Becker S, et al.Phase trial of biweekly infusional fluorouracil, gastric cancer. Clin Oncol, 2004,22(10):638.

[5] 田忠凱,鄭瑾.奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶治療晚期胃癌的臨床療效.中外醫療,2010(28):108-109.

[6] 孫燕.內科腫瘤學.北京:人民衛生出版社,2001:444-454.

[7] Louvet G, Andre T, Tiguud JM, et al. Phase Ⅱstudy of oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in Locallg advanced or metastativ gastrig cancer patients.Clin Oncol,2002,20(23):4543-4548.

[8] Miwa M, Vra M, Nishida M, et al. Design of anovel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine with generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes con-centrated in human liver and cancer tissue.

[9] 孫燕, 周際昌. 臨床腫瘤內科手冊. 第6版. 北京: 人民衛生出版社,2006:583.

[10] 儲大同，馬軍，王金萬，等.當代腫瘤內科治療方案評價.第2版.北京: 北京大學醫學出版社,2004:152.

Aclinicalanalysisofoxaliplatinpluscapecitabineintreatmentofadvancedcolorectalcancer

LIHong.

Departmentofinternal,WanchengdistrictNanyangcityFirstPeople’sHospitalHenanprovince,Henan473000,China

ObjectiveAnalysis of oxaliplatin combined with capecitabine in treatment of advanced colorectal cancer clinical curative effect.MethodsOur hospital in 2008 October～2012 October digestion Department of internal medicine diagnosis and treatment of 48 cases of advanced colorectal cancer patients were randomly divided into the observation group and the control group (24 cases each).Observation group

oxaliplatin plus capecitabine chemotherapy, The control group was given cisplatin combined with 5-fluorouracil, leucovorin chemotherapy, completed two cycles after the comparative efficacy analysis.ResultsThe observation group total effectiveness in 15 cases (62.5%), The control group 9 cases (37.5%). All patients in the treatment of all did not appear serious and harmful response.ConclusionOxaliplatin plus capecitabine in treatment of advanced colorectal cancer has a good effect on,so it is worthy of clinical application.

Advanced colorectal cancer; Oxaliplatin; Capecitabine；5-fluorouracil; Chemotherapy

473000 河南省南陽市宛城區第一人民醫院內一科