局部晚期乳腺癌術前介入治療與全身化療的對比研究

張婧嫻，劉玉娥，唐文恒

乳腺癌是常見的腫瘤，98%發生在女性，發病率逐年上升且現年輕化，已成為威脅女性生命的嚴重疾病［1］。乳腺癌的治療以手術切除為主。局部晚期乳腺癌即腫瘤僅局限于乳腺區域，無遠處轉移證據的乳腺癌。局部晚期乳腺癌由于腫瘤較大，侵犯周圍組織，一期行乳腺癌根治術基本沒有可能，通常先進行新輔助化療，以縮小腫瘤，降低分期，然后行乳腺癌根治術，可提高治療效果，殺滅亞臨床轉移，減少復發。本課題對比我院近年局部晚期乳腺癌術前分別用不同方法行新輔助化療的病例，從而為臨床治療提供依據，進一步提高晚期非轉移性乳腺癌的療效。

1 材料與方法

1.1 材料

根據國際抗癌協會1999年頒布的乳腺癌TNM分期標準，確定Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期乳腺癌患者為研究對象。選取經全面檢查確診為晚期非轉移性乳腺癌擬行手術治療的患者，符合納入標準者72例，全部為女性，年齡 28~81歲，平均（49±10）歲，原發腫瘤位于左乳40例，右乳32例；按象限劃分：內上象限27例，外上象限42例，腫塊位于乳暈后3例。按病理類型分：浸潤性導管癌59例，其他13例。

1.2 方法

1.2.1 病例分組 將所選病例隨機分為兩組，一組采用術前介入治療的方法作為新輔助化療（34例），另一組則采用全身化療的方法。介入治療組中Ⅱ期5例，Ⅲ期29例；全身化療組（38例）中Ⅱ期12例，Ⅲ期28例。兩組一般資料比較見表1。

1.2.2 化療藥物 表阿霉素、環磷酰胺、5-FU。每一療程劑量：表阿霉素40 mg/m2，環磷酰胺400 mg/m2，5-FU 500 mg/m2。

1.2.3 化療方法 介入治療組采用Seldinger方法，經皮穿刺股動脈，送入5 F Cobra導管或5 F單彎椎動脈導管至腫瘤供血動脈，血管迂曲者采用微導管技術。將化療藥物分別溶于50 ml生理鹽水，經導管緩慢注入。術畢，拔除導管，穿刺局部加壓包扎。下次化療時間根據腫瘤反應程度決定，每療程間隔1個月。全身化療組：同樣藥物，同樣劑量，一次經靜脈滴注，間隔3周后，進行下一療程治療，一般2~4個療程。

1.2.4 觀察指標 ① 化療前、化療后2周、手術前腫塊大小變化 （腫塊直徑變化依據超聲測量值，腫塊2個最大垂直徑乘積）；②周圍組織侵犯程度變化；③化療與手術間隔時間；④ 化療藥物的不良反應：胃腸道反應（有/無）、脫發（有/無）、骨髓抑制（白細胞數低于4.0×109/L例數）；⑤手術后病理切片中癌組織壞死情況。1.3 數據處理

計量資料以均數 ±標準差表示，并進行t檢驗，計數資料行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

表1 兩組治療前各項數據比較

2 結果

介入治療組共進行35次治療，其中1例行2次治療，其余均為1次，共灌注血管70支，胸廓內動脈及胸廓外動脈各35支。

全身化療組進行3~4個療程的治療，其中3例只化療1個療程，2例化療4個療程，其余均為3個療程。平均化療藥物總量：表阿霉素120 mg/m2、環磷酰胺 1 200 mg/m2，5-FU 1 500 mg/m2。

行化療2周后，介入治療組與全身化療組數據比較，33例腫瘤及淋巴結明顯縮小，局部浸潤程度明顯減輕，行乳腺癌根治術；而全身化療組僅有輕微變化，達不到根治手術的標準，兩組數據比較有明顯差異（表2）。全身化療組經3~4個療程的化療，腫塊、淋巴結及局部浸潤征象明顯改善，行乳腺癌根治術，術前兩組數據比較無明顯差異（表3）。介入治療組化療藥物所致的不良反應明顯低于全身化療組（表4）。介入治療組與根治術平均間隔時間（16.1±5.6）d，全身化療組平均間隔時間 （55.2±13.7）d，前者明顯短于后者。表1~4。

表2 化療2周后腫瘤變化（介入治療組術前）

表3 手術前腫瘤數據

表4 化療藥物的不良反應

3 討論

乳房的動脈供血主要有：①胸廓內動脈乳房內側支：為1~4肋間穿支，經胸大肌供應乳房內側血液；②胸外側動脈：供應乳房外側營養，又稱外乳動脈，該動脈有時是供給乳頭的唯一動脈；③肋間動脈：分別由第三與第五肋間動脈的前支穿出，與胸廓內動脈乳房內側支和胸外側動脈分支吻合，供給乳房下部血液；④ 肩胛下動脈：是腋動脈的最大分支，它不供血乳房，主要供血腋窩，對轉移淋巴結有供血。介入治療時靶血管的選擇至關重要。以往的觀點認為乳腺癌的血供主要為胸廓內動脈，因而建議，導管主要置于胸廓內動脈，其次為鎖骨下動脈［2-3］。近年來，通過大量的臨床病例造影發現，胸廓外動脈對腫瘤的供血遠比胸廓內動脈要多，約占50%，且認為是多支供血病變［4-5］。本組病例造影顯示胸廓外動脈供血占80%，高于文獻報道的平均值，分析其原因可能為：①解剖因素：胸廓內動脈細長，沿途分支多，到達乳房已屬3級分支，管徑只有2~3.3 mm，行程達25~33 cm；而胸廓外動脈和肩胛下動脈從腋動脈分出后呈大的主干供應乳房，路徑短，管徑粗，血流量較大。②本組病例腫塊位于外側象限者居多，大約是內側象限的2倍。

介入治療是一種兼有局部灌注化療優點的全身化療，藥物經供血動脈首先注入病變區域，不受靶器官血流分布的影響［6］，藥物直接接觸腫瘤細胞，腫瘤細胞的藥物濃度明顯高于周圍組織，而且作用時間長，兩者呈正相關 。術前腫瘤滋養動脈內給藥，可以增強局部化療效果，而全身血藥濃度與靜脈內給藥相同不影響伴隨的全身化療效果［7］。

乳腺癌是適合動脈灌注化療的腫瘤之一［4］。它具備了動脈灌注化療的基本要素：腫瘤有明確的供血動脈；腫瘤為血管豐富型；腫瘤細胞對藥物敏感。國內文獻報道中晚期乳腺癌術前采用介入化療，有效率達到89.29%，總緩解率達（CR+PR）85%，在病理上可見腫瘤細胞萎縮退化或完全壞死，有部分病例已找不到腫瘤細胞［8-9］。 Shimamto 等［10］研究發現，對于局部晚期乳腺癌患者鎖骨下動脈灌注化療局部控制率是77.3%，生存質量明顯改善，高于平均水平。Miura等［11］研究也顯示灌注組較非灌注組對治療反應更好。本組病例觀察顯示：有的病例行介入治療次日腫塊即開始變軟，2周后原發灶及淋巴結即縮小50%以上，與胸壁及皮膚的粘連程度明顯減輕甚至消失，腫瘤分期降低；手術切除標本顯示癌細胞壞死、退變明顯，與全身化療3~4個療程者結果相似。本組病例觀察：介入治療與全身化療相比最明顯的優勢在于化療到乳腺癌根治術的時間不超過20 d，比全身化療的時間縮短了1/3。其次，如果介入治療無效，也不會延誤病情，贏得盡早根治的機會。文獻報道，近來用紫杉醇聯合吡柔比星經動脈化療效果優于傳統方案［5，12］。本組應用傳統CMF方案，仍然取得較好療效。

全身化療，藥物經外周靜脈先進入血液，當藥物經血液循環到達靶器官時已有相當數量的藥與血漿蛋白結合，而使具有生物活性的游離藥物量減少，從而藥效降低［6］。另外，藥物的治療作用還受靶器官血流分布量的影響，血流分布量大的器官，藥物灌注較多，療效較好［6］。 柳金彬［13］報道乳腺癌全身化療有效率為30% ～80%（多數在60%以下），腫瘤僅縮小1～1.5 cm，很少超過2 cm。本組病例顯示：全身化療達到3~4個療程者，腫瘤縮小大于50%以上，與介入治療組相比無明顯差異，術后病理可見癌細胞退變、壞死。而術前僅化療1個療程者，原發灶及淋巴結縮小不明顯，對周圍組織侵犯程度無明顯改善，很難達到降低分期的作用。所以，全身化療一般要求達到3~4個療程。但化療與手術間隔時間明顯延長，平均60 d左右，最長達到3個月。目前有人擔心如果術前全身化療無效的話，則可能延誤手術時機［14］。

化療所致的不良反應，介入治療與全身化療相同，主要表現為胃腸道癥狀：惡心，嘔吐；骨髓抑制：白細胞、血小板降低。藥代動力學研究認為［6］：藥物的不良反應主要是由外周血漿的最大藥物濃度和血漿藥物濃度-時間曲線下面積決定，其值過高將增加藥物不良反應發生的機會，過低則影響療效。本組病例顯示介入治療與全身化療相比，化療藥物的不良反應明顯降低。文獻報道動脈灌注化療與靜脈化療相比局部藥物濃度高，作用增強，化療反應輕，時間短，療程之間患者恢復身體的時間長［15］。本組病例也充分證明了此觀點。另外，乳腺癌供血動脈的位置靠近供應腦部的大血管，反復操作，可能導致椎動脈、腦動脈的損傷，甚至栓塞［16］。我們認為，只要操作輕柔，多用肝素鹽水沖洗導管，此并發癥可完全避免。本組病例無此并發癥發生。

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