胃腸間質瘤外科診治的中國專家共識與NCCN指南解讀

何裕隆

·專家論壇·

胃腸間質瘤外科診治的中國專家共識與NCCN指南解讀

何裕隆

何裕隆教授、主任醫師、博士研究生導師。現任中山大學附屬第一醫院外科主任、胃腸胰外科主任、中山大學胃癌診治中心主任。主要學術兼職：中華醫學會外科學分會委員、中華醫學會外科學分會胃腸外科學組副組長、中國抗癌協會胃癌專業委員會副主任委員、中國臨床腫瘤學會(CSCO)胃腸間質瘤專家委員會副組長、廣東省醫學會胃腸外科學分會主任委員、廣東省抗癌協會胰腺癌專業委員會副主任委員、廣東省抗癌協會大腸癌專業委員會副主任委員。并兼任《消化腫瘤雜志(電子版)》、《中華胃腸外科雜志》、《中華普通外科文獻》、AnnalsofSurgery、JournalofSurgicalOncology、《中華外科雜志》、《中國實用外科雜志》、《中華普通外科雜志》等雜志主編、副主編及編委。獲多項國家級、省部級自然科學基金；參與“211”工程、“985”工程等多項科研項目。在國內外核心期刊發表論文200余篇，其中SCI論文20余篇。主編《直腸癌保肛手術》和《胃癌淋巴轉移》兩本著作。主譯《消化道腫瘤診斷與治療》。

2010年，中國臨床腫瘤協作組成立胃腸間質瘤專家委員會，訂立了我國的GIST診治共識。以后每年均進行更新1次。而美國國家癌癥綜合網絡發布的NCCN指南是目前全球應用最為廣泛的癌癥治療指南。筆者就GIST的最新國內共識和新版NCCN指南的外科診治部分作以解讀。

胃腸道間質腫瘤； 外科手術； 腫瘤復發,局部； 腫瘤轉移

胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是起源于消化道的最常見的間葉組織來源腫瘤。近年已逐漸被外科學界熟悉，為了更好地普及推廣這個較新的腫瘤概念，及時更新知識和規范診療，2010年中國臨床腫瘤協作組(chinese society of clinical oncology,CSCO)成立專家委員會，首次編寫GIST中國共識(2011版)[1]。共識每年進行更新，2012版已修訂完畢。而美國國家癌癥綜合網絡(national comprehensive cancer network,NCCN)發布的NCCN指南早已為大家熟知，可以說是目前全球應用最為廣泛的癌癥治療指南。筆者就GIST的最新國內共識和新版NCCN指南的外科診治部分作以解讀。

一、GIST的活檢原則和適應證

GIST患者癥狀無特異性，只有病理學檢查才是確診GIST的唯一方法。但GIST質脆、血供豐富，部分呈囊實性，不適當的活檢可能引起腫瘤出血、破潰，以致腫瘤播散種植的嚴重后果。因此，國內外共識或指南對于大多數可完整切除且原發性局限GIST，不推薦手術前進行常規活檢。術前活檢適用于擬進行伊馬替尼治療的患者，這類患者在治療前必須取得明確病理診斷。對于首診即合并轉移的可疑GIST，必須進行活檢明確診斷，再開始靶向藥物治療。而對于術中冰凍活檢，專家共識為不推薦常規進行。只有當手術中懷疑GIST周圍有淋巴結轉移或手術中肉眼不能排除是其他惡性腫瘤時，才考慮術中冰凍活檢。

至于活檢方式，NCCN指南始終推薦首選超聲內鏡下細針抽吸法活檢(EUS-FNA)。由于該方法穿刺針直徑小，導致腫瘤出血的風險極低；此外，從胃腸腔內進針，有效避免了經皮穿刺引起針道種植和腫瘤破潰導致腹腔播散轉移的危險。盡管取得的組織較少，但活檢陽性率高，國外報告診斷準確性可達90%以上[2]。獲得的組織足夠進行HE和免疫組化染色，但可能難以滿足基因檢測的要求。此外，盡管NCCN指南未提及，但國內專家共識當GIST累及黏膜形成潰瘍(通常呈臍樣)時，內鏡鉗取活檢常能獲得腫瘤組織而明確診斷。直腸中下段GIST可經直腸壁進行粗針穿刺活檢，陽性率極高，且收獲組織足夠進行基因檢測。國內外專家共識均認為經皮穿刺有針道種植和腫瘤破潰導致腹腔播散的風險，僅適用于可疑轉移的GIST。

二、局限性GIST的治療

(一)局限性GIST的外科治療

外科手術仍是原發、局限GIST的主要治療方法。已經明確，腫瘤能否完整切除直接與預后相關。對可手術切除的GIST，國內外專家共識和指南有明確的指引，應手術切除病灶或先行新輔助治療后再行手術。除2 cm以下的胃GIST，其余原發局限GIST均應手術切除。經活檢(推薦細針穿刺)證實小于2 cm的胃GIST，如有超聲內鏡的高危征象(腫瘤邊緣不規則，內部回聲不均勻，局部囊性或實性回聲)應考慮手術切除。否則可間隔6～12個月復查超聲內鏡，暫不手術。不止一項回顧性研究證實，小GIST(1～2 cm,milliGIST)或微小GIST(lt;1 cm,microGIST)在尸檢中常見，發現率可達20%～30%[3]。盡管微小GIST同樣可以檢測到KIT或PDGFRA基因突變，但鏡下呈非侵襲性形態，生物學行為表現為自限性生長。Miettinen等[4]報道超過1 600例GIST的長期隨訪結果，提示小于2 cm、核分裂像lt;5/50 HPF的胃GIST無1例復發，顯示這部分GIST近似于良性過程。

NCCN指南對GIST的手術原則歸納的簡明扼要，就是要設法確保腫瘤完整切除和切緣陰性，不必常規進行淋巴結清掃。事實上，GIST首次手術的規范性十分重要，術前或術中腫瘤破潰必然導致腫瘤播散種植，術后復發幾乎不可避免。由于腫瘤血供豐富、質脆，術中應動作輕柔，避免過度擠壓腫瘤。GIST常呈膨脹性生長，邊界較清楚，極少呈浸潤性生長。一般距離腫瘤邊緣1 cm左右切除瘤體已經足夠。腹腔鏡近年在外科領域廣泛應用，盡管無腹腔鏡GIST手術的前瞻性臨床研究，但國內外已有部分胃和小腸GIST應用腹腔鏡成功切除的回顧性研究[5]。NCCN指南推薦對于GIST的腹腔鏡手術應在有經驗的中心進行，并根據腫瘤的生長部位選擇合適的病例。我國專家共識也不再以腫瘤的大小作為腹腔鏡手術的適應證。我們認為，腫瘤部位對于是否選擇腹腔鏡手術最為重要，胃體大彎側GIST最適合用腹腔鏡切除。而賁門部、胃體小彎后壁和胃竇部GIST則相對不宜用腹腔鏡切除。此外，除腫瘤大小和部位，GIST的生長方式對于是否選擇腹腔鏡手術也很重要。外生性GIST常有蒂部，定位和顯露容易，更適合腹腔鏡切除。由于GIST質脆，術中務必小心操作，注意避免器械對腫瘤的用力抓持，避免戳破腫瘤而致腹腔種植。切除腫瘤后，必須立即裝入標本袋，避免腫瘤破潰和戳孔處種植。此外，國內有學者嘗試在內鏡下切除體積較小的胃黏膜下GIST。然而，GIST區別于早期胃癌，其組織起源于黏膜下層或肌層，內鏡下切除很難確保切緣陰性，切除太深又有穿孔之虞。NCCN指南無內鏡下切除的GIST相關表述，而我國專家共識也認為，此項技術應僅限于在經驗豐富的內鏡中心進行探索性治療和研究，不作常規推薦。

(二)局限性的GIST術前治療

關于術前新輔助治療的適應證近年已比較明確，NCCN指南建議遇到以下情況應予伊馬替尼術前輔助治療。(1)難以獲得陰性切緣；(2)需要聯合臟器切除；(3)切除需要犧牲臟器功能(全胃切除、腹會陰聯合切除等)。

我國專家共識有更加細化的表述：(1)術前估計難以達到R0切除；(2)腫瘤體積巨大(gt;10 cm)，術中易出血、破裂，可能造成醫源性播散；(3)特殊部位的腫瘤(如胃食管結合部、十二指腸、低位直腸等)，手術易損害重要臟器的功能；(4)腫瘤雖可以切除，但估計手術風險較大，術后復發率、死亡率較高；(5)估計需要進行多臟器聯合切除手術。國外已經完成兩個前瞻性臨床試驗，其中RTOG0132試驗顯示，術前新輔助化療獲益率可達90%或以上，手術切除后繼續予伊馬替尼治療2年[6]。需要指出的是，在伊馬替尼治療前必須明確病理診斷。此外，盡可能治療前進行基因檢測，有利于發現部分原發耐藥的GIST患者，如D842V突變者；對于KIT外顯子9突變的患者，高劑量伊馬替尼治療可能是合適的術前治療方案。NCCN指南特別提到，經過伊馬替尼治療，而后再行手術切除，絕大多數標本的病理評估呈現治療降期的形態特點，腫瘤密度和核分裂像顯著下降，因此難以準確判斷原來腫瘤的惡性危險度，國內外專家對此均未有共識。對于經過有效的術前治療后再手術的患者，術后伊馬替尼輔助治療的時限問題仍有待進一步確定。

增強CT是目前最佳的基線和療效判斷工具，對于治療前后腫瘤病灶密度的變化與PET-CT有很高的一致性，而且對于病灶大小的測量和與重要血管、臟器的關系的顯示CT有其優勢。我國專家共識建議至少每隔3個月行一次CT檢查，以了解治療情況。NCCN指南提出在連續兩次CT檢查發現腫瘤不再退縮時，即表示治療達到最大效應，是手術的最佳時機；但同時指出，并非所有患者都需要等待至治療最大效應時再施行手術。外科醫生的判斷很重要，在預計腫瘤可以完整切除，同時又不影響臟器功能的情況下即可行手術治療，因為一味的推遲手術時間，部分患者有可能在兩次CT評價期間發生耐藥而致腫瘤進展。應用新輔助治療的患者，NCCN指南建議直到手術前才暫停伊馬替尼的使用，且術后及早恢復用藥。但中國患者水腫的發生率遠高于西方患者。我們認為若患者服藥期間出現相關副反應，應停服伊馬替尼直至副反應全部消退，包括水腫和粒細胞減少等。一般停藥3 d水腫會基本消退。

三、GIST術后治療

原發性GIST患者手術切除率約85%，總體術后復發率大于50%，5年總體生存率約為50%。高危的GIST患者術后中位復發時間為術后2年[7]。因此，輔助治療對于GIST患者十分重要。基于美國的ACOSOG Z9001 III期臨床試驗，GIST直徑gt;3 cm組，術后輔助治療1年較安慰劑組復發率低；在亞組分析中，發現伊馬替尼組與安慰劑組腫瘤直徑大于6 cm的高危GIST患者術后無復發生存率差異最大(伊馬替尼組96%，安慰劑組67%～86%)；因此建議中高危患者給予伊馬替尼輔助治療[8]。而歐洲的SSGXVIII/AIO臨床試驗顯示，高危GIST患者術后伊馬替尼治療，3年組(198例)對比1年組(199例)，前者5年無復發生存和總體生存率均顯著高于后者。該結果顯示對于高危GIST患者，術后伊馬替尼輔助治療時間應至少3年。我國專家共識建議中危患者輔助治療應1年或以上。至于輔助治療的最佳時限是多少，直到目前仍未能知曉。從SSGXVIII/AIO試驗可見，輔助治療3年組，隨訪3年與5年時無復發生存率分別為86.5%和65.5%，即超過20%的患者在輔助治療期間無腫瘤復發，但停藥2年內發生復發[9]。對于這些惡性潛能極高的患者在治療之前就進行區分，術后持續輔助治療直至腫瘤復發可能是最佳的治療方案。此外，Z9001公布了基因突變類型和輔助治療療效相關的試驗結果，除肯定KIT外顯子11突變能從輔助治療中獲益顯著外，由于野生型、KIT外顯子9和PDGFRA突變患者(非D842V突變)的樣本量較少，仍不足以證明這些患者是否能夠從輔助治療中獲益。因此，國際和國內的專家共識仍未能根據基因突變類型決定是否進行輔助治療以及如何選擇輔助治療劑量。

四、復發轉移性GIST的外科治療

復發轉移性GIST的靶向治療耐藥問題是目前臨床關注的焦點。增加劑量、選擇二線甚至三線治療都難以再像一線治療那樣獲得長期穩定的腫瘤控制。近年來，外科手術在晚期GIST治療中的作用被重新審視。國外報道以及我院資料均顯示靶向藥物治療下，腫瘤控制良好或局限性進展的患者接受手術治療安全性和術后中遠期療效較好，而廣泛性進展的患者未能從手術中獲益[10,11]。因此NCCN指南和我國專家共識均建議篩選這部分晚期患者接受手術干預。我國專家共識指出復發轉移GIST的手術適應證如下：急診手術指征包括完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無效的消化道大出血以及腫瘤自發破裂引起腹腔大出血；擇期手術僅限于靶向治療有效或僅出現單個或數個病灶進展的患者。結合我院近年對多例晚期GIST患者的手術治療情況，我們認為只要恰當選擇復發轉移的GIST患者，就能確使手術患者獲益。選擇患者時應充分考慮到手術的復雜性和手術風險。耐藥的GIST常呈浸潤性生長，血供十分豐富，術中極易導致腫瘤內出血或剝離面出血，且止血較困難，要有充分的應對準備。術中在保證手術安全的前提下，應盡可能切除全部的轉移瘤。復發轉移性GIST患者手術前都應經過多學科病例討論，并請相關科室會診，制訂完善的治療方案。至于靶向藥物聯合手術治療是否確實優于單純藥物治療，還有待嚴格的更大樣本的多中心對照試驗結果才能知曉。

綜上所述，NCCN指南是對GIST診治的重要參考，而我國專家對GIST治療共識的制訂更多考慮到臨床的可操作性和我國患者的特點。腫瘤治療應始終重視多學科模式下的綜合治療，這點對于GIST的治療同樣適用。同時，個體化治療早已滲透在GIST的日常診治當中。我國GIST患者人數眾多，相信隨著更多國內臨床試驗的開展，我們也將有自己的數據和臨床證據，以豐富我國專家對GIST診治的共識。

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ReviewofChineseconsensusandNCCNguidelinesofsurgicalmanagementofingastrointestinalstromaltumor

HEYu-long.

DepartmentofGastrointestinalSurgery,TheFirstAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China

Correspondingauthor:HEYu-long,Email:YLH@medmail.com.cn

Gastrointestinal stromal tumor Committee belonging to the Chinese Society of Clinical Oncology was establish in 2010.The expert consensus of managements in GIST had been published ever since. While the National Comprehensive Cancer Network guideline is most widely accepted all over the world. This article makes a overall review and compare of them both in order to get benefits in guiding clinical practice.

Gastrointestinal stromal tumors； Surgical procedures,operative； Neoplasm recurrence,local； Neoplasm metastasis

OI:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2013.02.02

510080 廣州，中山大學附屬第一醫院胃腸胰外科(Email:YLH@medmail.com.cn)

2013-01-26)

(本文編輯：馬天翼)