中藥軟膠囊穩定性的初步研究

鄺薛洪譚伯森陳敏堅

1.廣東省廣州市荔灣區第二人民醫院，廣州 荔灣 510160；2.廣州醫學院荔灣醫院，廣東 廣州 510170

中藥軟膠囊穩定性的初步研究

鄺薛洪1譚伯森2陳敏堅2

1.廣東省廣州市荔灣區第二人民醫院，廣州 荔灣 510160；2.廣州醫學院荔灣醫院，廣東 廣州 510170

目的：以PEG400、甘油為內容物，考察輔料對中藥軟膠囊穩定性的影響。方法：采用加速試驗3個月，考察內容物的甲醛含量變化及對囊殼崩解度影響。結果：PEG400組甲醛含量在3個月明顯增長，而甘油組則基本無變化；甘油的囊殼崩解度符合規定，但是PEG400在70天檢測不合格。結論：輔料產生的甲醛對軟膠囊的崩解度有一定影響。

輔料；軟膠囊；甲醛；穩定性

軟膠囊具有分散均勻、裝量準確、生物利用度高、能掩蓋藥物不良嗅味等優點，中藥軟膠囊劑具有極大的開發和應用價值［1］。然而，軟膠囊久置崩解不合格是其發展的主要難點之一。因為崩解遲緩會影響藥物的吸收，甚至生物利用度。據報道，軟膠囊崩解遲緩現象主要由囊殼成分－明膠產生交聯反應引起老化，使軟膠囊殼的溶解性質改變所致［2］。中藥軟膠囊常用提取物進行填裝，由于提取物常具有黏性或投藥量小等特點，因此，為了制劑需要，常常添加填充劑等各類輔料。然而，這類填充劑常常對囊殼的穩定性產生不利影響。這主要是因為，這類輔料可能產生低分子醛類物質，加速明膠中氨基酸側鏈基團之間發生交聯［3－4］。

低分子醛類常見的為甲醛，故本實驗以甲醛含量變化為指標，考查輔料、甲醛、軟膠囊穩定性三者的關系。

1 儀器與試藥

1.1 試劑 醋酸銨 （汕頭市光華化學廠，批號：20110813）；乙酰丙酮（天津市大茂化學試劑廠，批號：20110927）；37%甲醛溶液（分析純，天津市科盟化工工貿有限公司，批號：20110606）；PEG400（分析純，江蘇嘉豐化學股份有限公司，批號：20120405）；甘油（分析純，廣州化學試劑廠，批號：20120518）。

1.2 儀器 超聲波清洗器 （南京市超聲儀器有限公司）；電熱恒溫水浴鍋（上海醫療器械五廠）；LRH－250－SⅡ微電腦控制恒溫恒濕培養箱 （廣東醫療器械廠）；紫外可見分光光度計 （上海棱光技術有限公司）。

2 方法與結果

2.1 甲醛含量測定方法的建立 甲醛測定采用乙酰丙酮分光光度法，該方法操作簡便，誤差小，干擾少，比檢測靈敏度高，是測定甲醛的比較理想的分析方法。

2.1.1 試劑的配制 取乙酰丙酮0.4ml，蒸餾水稀釋定容至100m l；取醋酸銨10g蒸餾水溶解，定容至100m l。將上述2份溶液等體積混合。

2.1.2 測定波長的確定 取37%福爾馬林稀釋至10μg／ml，精密取稀釋液4.0 ml，加入醋酸銨 －乙酰丙酮試液（等體積混合）至10.0 ml，于50℃恒溫水浴5 min，放至室溫。以蒸餾水作空白平行操作，在200～800 nm波長范圍內掃描，結果如下圖1。

因此，可知甲醛與醋酸銨－乙酰丙酮溶液反應生成的化合物最大吸收波長為約在413 nm，且附近無干擾。

2.1.3 標準曲線的制備 將甲醛對照溶液稀釋配成濃度為1、2、4、5、6、8、10μg／m l的甲醛溶液，精密移取各稀釋液4.0 m l置于具塞試管中，精密加入醋酸銨－乙酰丙酮試液10.0 ml，搖勻后于50℃恒溫水浴5 min，放至室溫，以等體積蒸餾水作空白平行操作，于413nm波長測定吸收度。回歸方程為：A＝1.1253X－0.3153，R2＝0.9997。結果表明，甲醛在1～10μg／ml濃度范圍內的紫外吸收有良好線性關系。

2.1.4 精密度的考察 取2.1.3項下任一甲醛標準液（4 μg／m l），連續6次測定考察儀器的精密度，平均吸光度分別為0.221，RSD＝0.25%，表明儀器的精密度良好。

2.1.5 穩定性考察 取2.1.3項下任一甲醛標準液（4μg／ml），每小時測定一次吸光度，共測6次。平均吸光度分別為0.233，RSD＝0.64%，表明溶液在6h內有良好的穩定性。

2.1.6 準確度考察 精密移取甲醛標準儲備液，按低、中、高三種濃度分別制成1、5、10μg／ml甲醛對照液，再同2.1.3項下處理，測定吸收度。每個濃度取3份樣品，平行測定2次，取平均值。準確度為102%，RSD%＝4.12%，結果良好。

2.2 輔料甲醛考察 筆者選用常用的輔料PEG400、甘油作為內容物作初步研究。將各類輔料取適量裝入軟膠囊內，置于密閉容器，恒溫恒濕條件下 （溫度＝40℃，相對濕度＝75%），每隔10天取樣測定內容物中甲醛的含量。連續測定3個月。

甲醛含量測定方法：精密稱定上述樣品約0.5g，采用水蒸氣蒸餾法提取內容物中甲醛，按上述甲醛含量測定方法—乙酰丙酮法測定所得冷凝液的甲醛含量。結果如表1和圖2。

實驗結果表明，PEG400作為內容物，其甲醛含量在3個月增長明顯，而甘油則基本無變化。

2.3 內容物對囊殼的影響 崩解度考察：采用升降式崩解儀，將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000ml燒杯中，并調節吊籃位置使其下降時篩網距燒杯底部25mm，燒杯內盛有溫度為37℃±1℃的水，調節水位高度使吊籃上升時篩網在水面下25mm處。取供試品6粒測定，1小時內全部崩解并通過篩網 （囊殼碎片除外），或有部分顆粒狀物未通過篩網，但已軟化或無硬心物質，可作符合規定論。

由數據可知，甘油的囊殼崩解度符合規定，但是在60天時，出現了少量未崩解溶散的顆粒，這說明硬度有一定增加，這可能與濕度有關，而PEG400在40天時出現此趨勢，并在70天檢測不合格，與甘油組對比可知，雖然濕度對囊殼的崩解度有一定影響，但是甲醛的影響更大，并且隨著甲醛含量的增加，崩解度降低。

表1 甲醛變化對囊殼影響的考察結果

3 討論

3.1 筆者在每次測定前都會觀察軟膠囊的性狀，發現隨著時間增加，樣品的囊殼硬度變大，特別是PEG400組的硬度變化更為明顯，這與甲醛的含量變化趨勢一致，然而，由于沒有具體數值，難以客觀評價兩者關系，是本實驗的不足。

3.2 從2組數據可知，輔料的甲醛變化與軟膠囊的崩解度有著直接關系，甲醛致使明膠發生交聯，從而使得軟膠囊的囊殼變硬，崩解度下降，甚至不合格，而這直接影響藥效發揮，因此，必須嚴格控制選取輔料，建議以甲醛指標進行評測。

［1］張亞中，張彤，陶建生.中藥軟膠囊的研究進展 ［J］.上海中醫藥大學，2012（3）.

［2］馬旭，劉建平，翁麟驤，李立民.軟膠囊崩解遲緩現象影響因素研究［J］.中國藥科大學學報，2003，34（5）：414－418.

［3］鄭睿行，馬力，姚鑫，唐婷；《甲醛的測定方法研究進展》［J］.生命科學儀器，2008，6（4）：11－13.

［4］陳靜，田瑞杰，高曉黎，馮崴.軟膠囊產品的質量考察指標—明膠交聯程度的評價方法研究［J］.新疆醫科大學學報，2007，30（8）：794－797.

Studies on Stabilitis of Chinese M edicine Soft Capsule

Kuangxuehong1，Tanbosen2，Chenminjian2
1.Liwan District Second People′s Hospital of Guangzhou City；2.Liwan Hospital of Guangzhou Medical College

Objective：As PEG400 and glycerol to be content，to investigate accessory effect on stabilities of Chinesemedicine soft capsule containing.Methods：The accelerated experimentwas used，tested the content of formaldehyde and disintegration of soft capsule.Results：The formaldehyde content of PEG400 group increased significantly during 3 months while the glycerol group was barely stable；the disintegration of PEG400 group was below standard after the 70th days while e the glycerol group was fit.Conclusion：The content of formaldehyde from accessory show the effect on the disintegration of soft capsule.

accessory；soft capsule；formaldehyde；stabilitis

R283.6

A

1007－8517（2013）11－0053－02

2013.04.02）