血糖波動對非糖尿病人群動脈硬化的影響

方福生，成曉玲，田慧，李春霖，劉敏燕，鐘文雯，苗新宇，閆雙通

隨著糖尿病相關研究的深入，目前認為理想的血糖控制不僅要強調糖化血紅蛋白(HbA1c)控制達標，還應注重減輕血糖波動，因后者是糖尿病慢性并發癥發生發展的重要影響因素[1]。Buscemi等[2]應用動態血糖監測儀觀察血糖波動對內皮細胞功能的影響，發現血糖波動可導致糖尿病和非糖尿病患者內皮細胞功能下降，而且與心血管風險增加有關[3]。有研究發現，血糖波動獨立于HbA1c，是2型糖尿病慢性并發癥的預測因素，減輕血糖波動有助于降低并發癥發生的風險[4]。但是，目前有關血糖波動對動脈硬化的影響仍不清楚，因此，本研究探討了非糖尿病人群血糖波動對踝臂脈搏波傳導速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇北京某社區2010年5月進行年度查體的人群。納入標準：受檢者行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)以評估糖代謝狀態，納入非糖尿病人群，包括糖尿病前期人群；自愿行踝臂脈搏波傳導速度(baPWV)檢測，所有受檢者均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：年齡≥80歲；有糖尿病、冠心病病史；接受糖皮質激素或其他可影響糖代謝的藥物治療；嚴重精神和(或)神經疾病；肝腎功能不全；近期有手術、外傷、感染及其他應激狀態。

1.2 調研方法 由專業研究人員對受檢者進行詢問、填寫調查表，內容包括一般情況、代謝性疾病病史(包括糖尿病、血脂紊亂、高血壓及相關病史)和家族遺傳史；測量身高、體重、腰圍(WC)、坐位收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，計算體重指數(BMI)。參檢者均于清晨(8～10h)空腹狀態下行75g OGTT，分別抽取靜脈血測定測空腹血糖(FPG)、糖負荷后2h血糖(2hPG)、HbA1c、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、肝腎功能。血糖(己糖激酶法)、血脂(脂酶法)等均由專人采用日立7600全自動生化檢查儀測定。HbA1c采用TOSOH的HLC-723G7全自動糖化血紅蛋白分析儀測定(高效液相色譜法)，批間差異0.49%～0.94%，批內差異1.63%～2.29%。應用2hPG與FPG的差值(ΔPG)來判斷血糖波動，即ΔPG=2hPG－FPG。

1.3 baPWV檢測 由專人操作，盲態測量并記錄結果，儀器為日本COLIN公司生產的全自動動脈硬化檢測儀(VP-2000型)。受檢者去枕仰臥，休息5min，分別將血壓袖帶縛于雙上臂及下肢踝部，上臂袖帶氣囊標志處對準肱動脈，下肢袖帶氣囊標志處位于下肢內側。PCG傳感器置于受檢者胸骨左緣第4肋間，左右小臂內側放置ECG傳感器。啟動檢測裝置，錄入受檢者的基本資料，采集連續波形，待屏幕顯示波形穩定、實時檢測變異率＜5%后，點擊確定采集數據。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。計量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較用單因素方差分析；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗；單因素分析采用直線回歸分析，多因素分析采用多元直線回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 研究對象的基本資料Tab.1 Baseline data of subjects in present study

2 結 果

2.1 基本資料 共納入620例非糖尿病查體人群，男482例，女138例，年齡41.2±12.3(23～76)歲。調查人群的基本資料如表1，以baPWV檢測值的四分位為界限分組，隨著baPWV水平的升高，年齡、BMI、腰圍、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、FPG、2hPG、ΔPG、HbA1c均逐漸增加(P＜0.05)，HDL-C逐漸降低(P＜0.01)，合并糖尿病前期、高血壓病史、血脂紊亂病史的比例也逐漸增加(P＜0.01)。

2.2 不同糖代謝指標baPWV的差異 分別以ΔPG、HbA1c四分位為界限分組(Q1-Q4)，比較不同血糖波動水平(ΔPG)、不同HbA1c水平時baPWV的差異。以ΔPG四分位(Q1，＜0.43mmol/L；Q2，0.43～0.95mmol/L；Q3，0.95～1.66mmol/L；Q4，≥1.66mmol/L)分層，Q4的baPWV水平(1431±325cm/s)顯著高于其他3組(Q1-Q3分別為1265±204、1278±199、1307±200cm/s，P＜0.01)，且Q3的baPWV高于Q1(P＜0.05)，Q2與Q1比較差異無統計學意義。以HbA1c四分位(Q1，＜5.1%；Q2，5.1%～5.3%；Q3，5.3%～5.5%；Q4，≥5.5%)分層，Q4的baPWV(1397±289cm/s)水平顯著高于其他3組(Q1-Q3分別為1276±200、1290±212、1293±231cm/s，P＜0.01)，Q1-Q3各組間差異無統計學意義。

2.3 糖代謝指標與baPWV的單因素回歸分析 單因素直線回歸分析顯示，baPWV與FPG(β=111.8，95%CI 69.0～154.6，P＜0.001)、2hPG(β=47.6，95%CI 34.2～61.1，P＜0.001)、ΔPG(β=70.9，95%CI 51.4～90.3，P＜0.001)和HbA1c(β=137.4，95%CI 82.1～192.6，P＜0.001)均相關。此外，baPWV與性別、年齡、腰圍、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C也相關，其中，相關系數較高的因素分別為年齡(R2=0.42)、SBP(R2=0.28)、ΔPG(R2=0.08)、2hPG(R2=0.08，表2)。

2.4 影響動脈硬化的多因素直線回歸分析 以baPWV為因變量，分析ΔPG或HbA1c對動脈硬化的影響。模式1調整性別、年齡、BMI、腰圍、吸煙和飲酒，模式2調整性別、年齡、BMI、腰圍、吸煙、飲酒、SBP和TC。結果顯示，ΔPG(模式1，β=21.4，P=0.009；模式2，β=14.9，P=0.045)為非糖尿病人群動脈硬化的影響因素，而HbA1c不是非糖尿病人群動脈硬化的影響因素(表3)。

3 討 論

本研究發現血糖波動與動脈硬化密切相關，表明血糖波動是非糖尿病人群動脈硬化的重要影響因素。此外，HbA1c與非糖尿病人群脈搏波傳導速度的關系并不密切，即對于非糖尿病人群，血糖波動比HbA1c對動脈硬化的影響更為顯著，在糖尿病發生前，血糖波動對血管彈性已經造成了影響。

表2 糖代謝指標與baPWV的單因素線性回歸分析結果Tab.2 Univariate linear regression analysis

表3 影響動脈硬化的多因素直線回歸分析結果Tab.3 Influential factors of arteriosclerosis detected by multivariate linear regression analysis

血糖波動是指血糖水平在峰值和谷值之間變化的不穩定狀態。目前評估血糖波動的指標較多。李強等[5]將血糖波動評估指標分為：日間血糖波動、日內血糖波動、餐后血糖波動。評估餐后血糖波動的指標有餐后血糖波動幅度、達峰時間、餐后血糖的時間與曲線下面積增加值等。本研究以ΔPG作為判斷餐后血糖波動的簡易指標，雖然不能精確反映全天餐后血糖波動幅度，但在一定程度上代表了糖負荷后的血糖波動情況。

脈搏波傳導速度(PWV)是目前反映動脈硬化的重要檢測方法，與血管內皮功能相關[6]，可預測心血管疾病的發生和死亡風險[7]。本研究發現，血糖波動不僅影響糖尿病患者血管病變的發生發展，而且在非糖尿病人群血糖波動增加也可導致動脈硬化的發生。對于非糖尿病人群特別是糖耐量減低人群，需注意加強餐后血糖管理，適當增加餐后活動，減輕血糖波動，這對預防動脈硬化的發生發展具有重要作用。歐洲糖尿病診斷標準合作分析(DECODE)研究[8]發現，與FPG相比，2hPG是預測心血管疾病和全因死亡的更好指標。Levitan等[9]對38項前瞻性研究進行薈萃分析發現，非糖尿病人群的高血糖與心血管疾病風險增高有關，隨著糖負荷后血糖水平升高，心血管事件發生率呈線性增加。

許多臨床研究證實血糖波動可造成血管損傷。Muggeo等[10]對566例老年2型糖尿病患者隨訪5年，結果發現血糖波動是心血管疾病導致病死的獨立危險因素(OR=2.40，95%CI 1.28～4.53)。Bragd等[11]從442例1型糖尿病患者中隨機選出100例，隨訪11年，應用SDBG評估血糖波動，結果發現血糖波動與1型糖尿病外周神經病變的發展密切相關。有基礎研究發現血糖波動對血管的影響甚至超過血糖絕對水平升高對血管的影響。Risso等[12]將人臍靜脈內皮細胞分別置于低濃度(5mmol/L)、高濃度(20mmol/L)和間歇性高濃度(5或20mmol/L)葡萄糖培養液中進行培養，結果證實間歇性高糖培養液的內皮細胞凋亡較恒定高糖培養液明顯增加。Jones等[13]將腎小管間質細胞分別置于低濃度、高濃度和間歇性高濃度葡萄糖培養液中進行培養，結果發現間歇性高糖培養液對細胞生長、膠原合成和細胞因子分泌的影響較恒定高糖培養液更為明顯。本研究結果與上述研究一致，提示對于非糖尿病人群，血糖波動較HbA1c對血管硬化的影響更大。

綜上所述，本研究結果表明，餐后血糖波動與動脈硬化密切相關，血糖波動是非糖尿病人群動脈硬化的重要影響因素。因此，在心血管疾病的早期防治工作中，需要以餐后血糖升高的非糖尿病人群作為重點關注對象。

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